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为解决抗生素耐药细菌的威胁，尤其是耐多药鲍曼不动杆菌（A. baumannii）问题，研究人员开展蝎毒中蓝色 1,4 - 苯醌抗菌研究。结果发现其对耐药A. baumannii有杀菌活性且不易诱导耐药。推荐科研读者阅读，助于探索新型抗菌药物。
在当今全球健康领域，抗生素耐药细菌如同一场可怕的 “瘟疫”，正以惊人的速度蔓延，对人类健康构成了极其严重的威胁。据统计，2019 年全球约有 500 万人的死亡与抗菌药物耐药细菌有关，其中 127 万人直接死于这类细菌感染。更令人担忧的是，如果照目前的趋势发展下去，到 2050 年，每年因抗菌药物耐药相关的死亡人数可能会飙升至 1000 万，这意味着它极有可能成为人类的首要死因。
在众多耐药细菌中，鲍曼不动杆菌（Acinetobacter baumannii）格外引人注目。它是一种革兰氏阴性菌，在医院环境里堪称 “麻烦制造者”。它不仅能在患者身上 “安营扎寨”，引发各种疾病，比如皮肤和尿路感染、脑膜炎、血流感染等，还是重症监护病房患者呼吸机相关性肺炎的主要致病菌。而且，它非常 “顽强”，能在不同表面形成生物膜，这使得它在面对消毒剂时也能存活下来。近年来，多重耐药（MDR，对三类或更多不同种类抗菌药物耐药）和广泛耐药（XDR，除一两类抗生素外对所有抗生素耐药）的鲍曼不动杆菌菌株不断涌现，对碳青霉烯类和粘菌素等最后手段抗生素产生耐药性的菌株也越来越常见。2019 年，全球有超过 13.2 万人直接死于耐药鲍曼不动杆菌感染，它成为当年第四大致命细菌病原体。
面对如此严峻的形势，开发新型抗菌药物迫在眉睫。以往，土壤微生物曾是发现抗菌化合物的 “宝库”，但近年来，从这一来源再也没有发现新的抗菌药物类别。于是，科学家们把目光投向了其他地方，动物毒液就是其中之一。比如蛇、蜜蜂和蝎子的毒液，正被探索作为具有抗菌、抗炎或其他生物活性分子的来源。
在此背景下，研究人员展开了相关研究。他们在《Journal of Antibiotics》期刊上发表了题为《1,4-Benzoquinone from Scorpion Venom as a Promising Agent against Multidrug-Resistant Acinetobacter baumannii》的论文。研究发现，从墨西哥蝎子Diplocentrus melici毒液中分离出的蓝色 1,4 - 苯醌，不仅对金黄色葡萄球菌（Staphylococcus aureus）和结核分枝杆菌（Mycobacterium tuberculosis）有抗菌活性，还对包括鲍曼不动杆菌在内的其他病原体有抗菌作用，尤其对耐多药鲍曼不动杆菌临床菌株有显著的杀菌效果，而且鲍曼不动杆菌在多次生长周期中即使暴露在亚抑制浓度下也不会对该化合物产生耐药性。这一发现为开发针对耐多药细菌的新型抗生素带来了新的希望，具有重大的意义。
为了开展这项研究，研究人员采用了多种关键技术方法。他们通过化学合成法制备蓝色 1,4 - 苯醌；运用肉汤稀释法，在液体培养基中测定该化合物对细菌生长的抑制作用，包括在不同条件下的生长动力学研究；使用菌落形成单位计数法（CFU）检测细菌的存活情况，以此评估化合物的杀菌活性；还通过多步耐药选择实验来研究鲍曼不动杆菌对抗菌药物耐药性的发展情况。
下面我们来详细看看研究结果。
蓝色 1,4 - 苯醌对不同病原菌有抗菌活性
研究人员想知道蓝色 1,4 - 苯醌除了对之前研究过的M. tuberculosis和S. aureus有抗菌活性外，对其他临床相关病原菌是否也有效。于是他们在 MH 肉汤中培养细菌，测试了该化合物在 10 和 100 μg/mL 浓度下对细菌生长的抑制作用。结果发现，100 μg/mL 的苯醌能抑制鲍曼不动杆菌 ATCC 17978、金黄色葡萄球菌 ATCC 29213、粪肠球菌 ATCC 24212 和铜绿假单胞菌 ATCC 27853 菌株的生长，而 10 μg/mL 时能显著抑制鲍曼不动杆菌 ATCC 17978 和粪肠球菌 ATCC 24212 的生长。这表明蓝色 1,4 - 苯醌对革兰氏阳性和革兰氏阴性病原菌都有抗菌活性。
蓝色 1,4 - 苯醌以剂量依赖方式抑制鲍曼不动杆菌生长
由于鲍曼不动杆菌被世界卫生组织列为开发新型抗菌药物的关键优先病原体，研究人员重点对其进行了研究。他们在 MH 肉汤中考察了不同浓度蓝色 1,4 - 苯醌对鲍曼不动杆菌 ATCC 17978 生长动力学的影响。结果显示，该化合物在 10 - 40 μg/mL 浓度范围内，抑制作用呈剂量依赖性。不过，30 和 40 μg/mL 的苯醌分别在 10 小时和 14 小时后，细菌会重新生长。为了解决这个问题，研究人员尝试多次添加苯醌，结果发现多次给药能在 40 小时内持续抑制细菌生长。此外，在 M9 基本培养基中，单剂量 30 μg/mL 的苯醌就能完全抑制鲍曼不动杆菌 ATCC 17978 生长 40 小时。这说明蓝色 1,4 - 苯醌对鲍曼不动杆菌有剂量依赖的抗菌活性，且 MH 丰富培养基中的成分会影响其抗菌活性。
蓝色 1,4 - 苯醌对耐药鲍曼不动杆菌菌株有杀菌活性
为了确定蓝色 1,4 - 苯醌对鲍曼不动杆菌的抗菌作用是抑菌还是杀菌，研究人员进行了实验。他们将鲍曼不动杆菌 ATCC 17978 的菌悬液暴露在 30 μg/mL 的苯醌中不同时间，然后通过在 MH 琼脂平板上点样稀释后的样品来记录菌落形成单位（CFUs）。结果发现，暴露 30 分钟后，菌悬液中就检测不到 CFUs 了，而作为对照的庆大霉素在 4 μg/mL（MIC 值）时，需要 3 小时才能完全清除细菌。这表明苯醌对鲍曼不动杆菌 ATCC 17978 有杀菌作用，且比庆大霉素杀菌速度更快。研究人员还测试了苯醌对 11 株耐多种抗生素（包括碳青霉烯和粘菌素）的鲍曼不动杆菌临床分离株的杀菌活性，结果发现暴露 2 小时后，苯醌能杀死所有测试菌株。这说明蓝色 1,4 - 苯醌对耐药鲍曼不动杆菌菌株具有杀菌活性。
持续暴露于蓝色 1,4 - 苯醌不会导致鲍曼不动杆菌产生耐药性
低耐药诱导倾向是理想抗生素的一个重要特性。研究人员通过精确测定苯醌对鲍曼不动杆菌 ATCC 17978 的 MIC（为 20 μg/mL），然后进行多步耐药选择实验。在实验中，他们将细菌连续暴露在亚抑制浓度（0.5×MIC）的苯醌下 35 天，并以环丙沙星和庆大霉素作为对照。结果发现，鲍曼不动杆菌 ATCC 17978 在实验过程中对苯醌始终保持敏感，而对环丙沙星和庆大霉素在几个培养周期后就产生了耐药性。这表明鲍曼不动杆菌对蓝色 1,4 - 苯醌没有产生耐药性的倾向。
培养基中蛋白质的存在影响蓝色 1,4 - 苯醌的抗菌活性
之前的实验发现，蓝色 1,4 - 苯醌在 MH 丰富培养基中抑制鲍曼不动杆菌 17978 生长的效果会随时间减弱，而在 M9 基本培养基中则不会。研究人员猜测这可能与 MH 培养基中的成分有关。于是他们测量了苯醌在 MH 和 M9 液体培养基中的吸收光谱，发现苯醌在 MH 肉汤中最大吸收峰的波长发生了移动，吸光度也随时间增加，而在 M9 肉汤中变化较小，在 3% 乙醇溶液中则没有变化。由于 MH 和 M9 培养基的一个主要区别是蛋白质含量不同，研究人员又在 M9 肉汤中添加牛血清白蛋白（BSA）进行实验，结果发现 BSA 会轻微改变苯醌的吸收光谱，并降低其对鲍曼不动杆菌的抗菌活性。这说明培养基中蛋白质的存在会影响蓝色苯醌的生物利用度，进而影响其抗菌活性。
综合上述研究结果，研究人员得出结论：蓝色 1,4 - 苯醌作为一种潜在的新型抗生素先导分子，展现出了极具吸引力的特性。它不仅对多种病原菌有抗菌活性，尤其是对耐多药的鲍曼不动杆菌菌株有杀菌作用，而且耐药诱导倾向低。虽然之前的研究发现它对人类外周血单核细胞有一定的细胞毒性，但可以通过化学修饰、纳米颗粒或脂质体封装等策略来改善其特性，提高其有益活性，降低有害影响。目前，研究人员正在沿着这些方向进一步探索，希望能让蓝色 1,4 - 苯醌最终走向临床应用，为对抗耐药细菌感染提供新的有力武器，拯救更多患者的生命，在全球抗击抗生素耐药性的战斗中发挥重要作用。
