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为解决晚期 ENKL 患者治疗及预后不明的问题，日本研究人员开展相关研究。结果显示其预后近年改善，SMILE 和 HSCT 是关键因素。该研究为 ENKL 治疗提供新思路，强烈推荐科研读者阅读。
在医学领域，有一种名为结外自然杀伤 / T 细胞淋巴瘤（ENKL）的疾病，它属于成熟 T/NK 细胞肿瘤的一种。这种病在东亚和南美洲的发病率特别高，就像一个 “偏爱” 这些地区的 “小恶魔”。ENKL 和爱泼斯坦 - 巴尔病毒（EBV）关系密切，而且常常侵犯鼻腔和鼻咽部。大部分患者一开始病情局限在鼻子周围或者上呼吸消化道区域，但也有约 30% 的患者在确诊时就已经出现全身扩散的情况。
在以前，ENKL 患者的预后情况特别差，尤其是那些病情发展到晚期的患者，他们的中位总生存期（OS，也就是从确诊到因任何原因死亡的时间，存活患者则在最后一次随访时进行统计）还不到 1 年。这主要是因为当时大部分患者接受的是和其他 B 细胞或 T 细胞淋巴瘤患者一样的化疗方案，比如环磷酰胺、阿霉素、长春新碱和泼尼松（CHOP）这样的化疗组合。然而，NK 细胞很 “特别”，就连正常的 NK 细胞表面都有一种叫做多药耐药（MDR）相关的 P - 糖蛋白，这就导致像 CHOP 这种含有蒽环类药物的化疗方案对 ENKL 患者效果不佳。
后来，为了提高患者的生存率，医学界研发出了一些新的化疗方案。对于病情处于局限期的 ENKL 患者，同步放化疗（CCRT），比如放疗联合三分之二剂量的地塞米松、依托泊苷、异环磷酰胺和卡铂（RT - 2/3DeVIC），或者放疗联合每周顺铂，之后再用依托泊苷、异环磷酰胺、顺铂和地塞米松（CCRT - VIPD），成为了一线治疗方案。而对于晚期、复发或难治的 ENKL 患者，含 L - 天冬酰胺酶且不含蒽环类药物的化疗方案，比如类固醇、甲氨蝶呤、异环磷酰胺、L - 天冬酰胺酶和依托泊苷（SMILE），以及用聚乙二醇化天冬酰胺酶替代 L - 天冬酰胺酶的改良 SMILE 方案，成为了一线治疗选择。
尽管有了这些新方案，但之前在日本，2013 年以后确诊的 ENKL 患者的最新数据还没有被收集和分析。为了更好地了解这些患者的治疗现状，探究治疗趋势、评估治疗反应率并了解最新的治疗结果，日本的研究人员开展了一项全国性研究 ——NKEA - Next 研究。这项研究的成果发表在了《Leukemia and Lymphoma》期刊上，论文题目是《Treatment outcomes of advanced - stage extranodal natural killer/T - cell lymphoma: the NKEA - Next study》。研究发现，近年来晚期 ENKL 患者的预后有了明显改善，含 L - 天冬酰胺酶的化疗方案联合造血干细胞移植（HSCT）是晚期 ENKL 患者很有前景的治疗策略。这一发现为 ENKL 患者的治疗带来了新的希望，就像在黑暗中为患者点亮了一盏明灯。
研究人员在开展这项研究时，用到了几个关键技术方法。首先是多中心回顾性研究方法，他们收集了 2014 年到 2021 年期间日本 44 家机构的 ENKL 患者数据。在诊断方面，先由各机构的医生和病理学家依据世界卫生组织（WHO）分类的第 4 版或修订第 4 版进行初步诊断，之后再由研究人员重新评估，对于诊断信息不足的病例，还请专家进行了中央病理审查。在评估患者状况和治疗效果时，采用了多种标准，比如用东部肿瘤协作组体能状态评分（ECOG - PS）评估患者诊断时的一般状况，依据标准标准评估分期和治疗反应等。最后，运用统计学方法，像 Kaplan - Meier 法分析生存数据、用 log - rank 检验进行比较，还用 Cox 比例风险回归模型进行单因素和多因素分析来调整混杂因素 。
下面我们来详细看看研究结果。
- 患者特征：研究人员总共分析了 116 名晚期 ENKL 患者。这些患者的中位年龄是 60 岁，年龄跨度从 19 岁到 90 岁，其中男性占比 59%。从诊断时间来看，2014 - 2017 年有 52 人确诊，2018 - 2021 年有 64 人确诊。很多患者在诊断时情况不太好，45% 的患者 ECOG - PS 评分高于 1，54% 的患者有 B 症状。在分期上，大部分患者（96%）处于 IV 期，而且 IV 期患者中 85% 有两个或更多结外器官受累，像鼻腔和 / 或鼻窦（68%）、骨骼和 / 或骨髓（47%）、皮肤（44%）等部位都容易受到侵犯。另外，63% 的患者乳酸脱氢酶（LDH）水平升高，84% 的患者血清可溶性白细胞介素 - 2 受体（sIL2 - R）水平升高。通过相关风险评估，17% 的患者依据 PINK 被归为中危，依据 PINK - E，3% 为低危，23% 为中危，74% 为高危。在检测外周血 EBV - DNA 的 73 名患者中，92% 的人能检测到病毒。
- 一线治疗方案：在这 116 名患者里，91% 的人接受了治疗。在接受治疗的 106 名患者中，化疗是最主要的治疗方式，74% 的患者只接受了化疗，还有一部分患者接受了同步放化疗、序贯放化疗或单纯放疗。在化疗方案选择上，SMILE 方案最常用，占比 52%，之后依次是 DeVIC（29%）、CHOP（10%）等。SMILE 方案的中位治疗周期是 3 个疗程，部分患者会出现 3 级及以上的非血液学不良事件，最常见的是发热性中性粒细胞减少、肝功能异常等。接受 SMILE 方案治疗的患者总体缓解率（71%）和完全缓解率（49%）都显著高于其他方案，而且接受后续 HSCT 的比例也更高。
- 生存结果：这些患者的中位随访时间是 21 个月。1 年和 2 年的总生存率分别是 53.7% 和 38.5%，中位总生存期是 13.2 个月。不过，2017 年后确诊的患者预后明显更好，2 年总生存率从 2014 - 2017 年的 25.2% 提高到了 2018 - 2021 年的 50.7%。年龄方面，60 岁及以上的患者预后比 60 岁以下的患者差。治疗方案对生存结果影响很大，接受 SMILE 方案治疗的患者总生存期明显更长。接受 HSCT 的患者预后也更好，2 年总生存率达到 68.3% ，而未接受的只有 17.6%。虽然自体 HSCT 和异体 HSCT 患者的总生存期没有显著差异，但接受 HSCT 时达到完全缓解的患者似乎生存结局更好。
- 中枢神经系统受累情况：10% 的患者在诊断时就有中枢神经系统（CNS）受累，这些患者的预后很差，几乎都在 3 年内死亡，中位生存期只有 7.6 个月。在没有 CNS 受累的患者中，4% 的人在化疗缓解后出现 CNS 复发，还有 1% 的人一线化疗无效并进一步发展为 CNS 受累。CNS 复发患者的中位生存期从复发时算起只有 5.2 个月。值得注意的是，接受 SMILE 方案治疗的患者 CNS 复发率相对较低。
- SMILE 方案治疗患者的预后：一开始接受 SMILE 方案治疗并达到完全缓解或部分缓解的患者中，74% 接受了后续 HSCT，这部分患者的总生存期最高。而那些一开始接受 SMILE 方案但无缓解或未评估，后续接受 HSCT 的患者情况则不同，大部分是在病情复发后才接受 HSCT。
- 影响总生存的预后因素：通过单因素分析发现，年龄 60 岁及以上、ECOG - PS 评分 2 分及以上、接受 SMILE 方案治疗、接受 HSCT 这四个因素会影响患者总生存期。多因素分析进一步确定，ECOG - PS 评分差、接受 SMILE 方案治疗、接受 HSCT 是影响总生存期的重要因素。
从研究结论和讨论部分来看，这项研究意义重大。它展示了晚期 ENKL 患者最新的临床情况，包括治疗方法、预后以及近二十年的治疗趋势。近年来晚期 ENKL 患者预后的改善，得益于治疗方案的优化，尤其是 SMILE 方案的广泛应用。SMILE 方案不仅缓解率高，而且接受后续 HSCT 的患者比例也高，两者联合使用能显著提高患者的总生存期，所以含 L - 天冬酰胺酶的化疗方案联合 HSCT 确实是晚期 ENKL 患者很有前景的治疗策略。
同时，研究也发现不同治疗方案的使用趋势在不断变化。以前常用但效果不佳的 CHOP 方案，近年来使用比例大幅下降，DeVIC 方案的使用比例也有所降低，而 SMILE 方案的使用比例则不断上升。这反映了 ENKL 治疗方案的不断发展和进步。
不过，研究也存在一些局限性，比如它是回顾性研究，患者缓解评估的时间不统一，而且多因素分析对生存的潜在混杂因素调整也不完全。但这并不影响这项研究的价值，它为后续更大规模、更全面的研究提供了重要参考，也为临床医生治疗 ENKL 患者提供了更有力的依据。相信在未来，随着研究的不断深入，ENKL 患者的治疗会取得更大的突破，患者们也将迎来更多的希望。
