改造烈性噬菌体：肠道 “制药工厂” 新策略，治疗肠炎与肥胖有新招

为解决生物药物口服给药及工程微生物产药受肠道共生菌竞争的问题，研究人员开展噬菌体工程改造研究。结果显示改造的 T4 噬菌体可降低肠炎小鼠酶活性、减轻肥胖小鼠症状。推荐阅读，探索噬菌体在肠道治疗新应用。

　　

摘要

生物药物的口服给药具有挑战性，这是因为上消化道存在降解活性。利用工程微生物在下消化道产生生物制剂的策略，会受到与肠道内共生细菌竞争的限制。在此，我们展示了对噬菌体的工程改造，使其能够感染肠道内的共生细菌，并在细胞裂解时表达异源蛋白。以针对肠道内非致病性大肠杆菌的烈性 T4 噬菌体为研究对象，我们首先鉴定出了能实现最高蛋白表达量，同时对 T4 噬菌体效价影响最小的 T4 特异性启动子。我们对 T4 噬菌体进行工程改造，使其表达一种丝氨酸蛋白酶抑制剂，该抑制剂作用于一种在溃疡性结肠炎中活性增强的促炎酶。在结肠炎小鼠模型中，我们观察到这种酶的活性有所降低。我们还将该方法应用于饮食诱导的肥胖小鼠模型，发现它能够减轻体重增加和炎症。这项研究突出了烈性噬菌体在哺乳动物肠道中的一种应用，即作为可工程化的载体，从肠道内的常驻细菌中释放治疗药物。