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为解决肥厚型心肌病（HCM）遗传风险评估及临床诊疗难题，多国研究人员开展 HCM 的多基因评分（PGS）研究。结果显示 PGS 在多方面有重要作用，这为 HCM 临床精准诊疗提供新思路，强烈推荐科研读者阅读。
肥厚型心肌病的 “基因密码”：多基因评分的神奇探索
在医学的广阔领域中，肥厚型心肌病（HCM）一直是备受关注的焦点。它是一种原发性心脏疾病，就像心脏里的一场 “小风暴”，以左心室过度肥厚为主要特征，在人群中的患病率约为 0.2%。可别小瞧了这个看似不高的数字，它带来的影响可不小！许多患者的病情发展过程就像坐过山车，有的人病情相对温和，能平稳度过；但对一些年轻人来说，它却可能是突然心脏死亡的 “幕后黑手”，而且随着病情进展，还会引发心律失常、中风和心力衰竭等一系列严重问题，给患者的健康和生活带来巨大挑战。
曾经，人们一直认为 HCM 是一种孟德尔疾病（由单个基因突变引起的遗传性疾病），但深入研究后发现，事情并没有那么简单。实际上，只有大约三分之一的病例能找到明确的致病罕见变异。而且，这些罕见变异还很 “调皮”，存在不完全外显和可变表达的现象，同样携带变异的人，有的人会发病，有的人却安然无恙，即便发病，症状的严重程度也各不相同。这让医生们在诊断和治疗时感到十分棘手。
与此同时，随着基因研究技术的不断发展，全基因组关联研究（GWAS）为 HCM 的研究带来了新的曙光。研究发现，常见的基因变异在 HCM 的发病风险中也起着重要作用，这意味着 HCM 的遗传机制比想象中更加复杂。在这样的背景下，多基因评分（PGS）应运而生。PGS 就像是一个基因 “风险计算器”，它能综合多个常见基因变异的信息，评估个体患某种疾病的风险。然而，PGS 在 HCM 的研究中还处于探索阶段，它能否在不同的临床和人群环境中准确评估 HCM 的风险以及预测临床结果，还是一个未知数。
为了揭开这些谜团，来自各国的研究人员展开了一场与 HCM 的 “基因较量”。他们的研究成果发表在了《Nature Genetics》期刊上，论文题目是 “Polygenic scores for hypertrophic cardiomyopathy and their clinical utility” 。经过一系列深入研究，他们发现 PGS 在多个方面都有着重要的作用：它能在普通人群中显著增加 HCM 的发病风险评估准确性，尤其在携带致病罕见变异的人群中，高 PGS 和低 PGS 的人 HCM 外显率相差可达 10 倍；在 HCM 先证者（家族中第一个被诊断出患有 HCM 的人）的亲属中，PGS 可以帮助分层 HCM 的发病风险和不良结局；对于已经确诊 HCM 的患者，PGS 还能强有力地预测他们出现不良结局和死亡的风险。这些发现就像一把把钥匙，为 HCM 的临床诊疗打开了新的大门，让个性化的筛查、监测以及风险分层成为可能。
在这场探索 HCM 基因奥秘的旅程中，研究人员运用了多种先进的技术方法。首先是 GWAS 和多性状分析（MTAG），通过对大量样本的基因数据进行分析，寻找与 HCM 相关的基因位点和遗传因素。然后是 PGS 的推导和评估，利用 GWAS 和 MTAG 的结果，计算出 PGS，并在不同队列和临床环境中进行测试。此外，还对不同队列（如英国生物银行 UKB、100,000 基因组计划、伊拉斯谟医学中心 EMC 队列、皇家布朗普顿和哈雷菲尔德国民医疗服务信托基金会 RBH 队列等）的数据进行分析，对比不同人群中 PGS 与 HCM 的关系。同时，运用统计分析方法，评估 PGS 模型的性能，探究 PGS 与 HCM 相关特征的关联。
下面，让我们一起走进研究人员的发现之旅，看看他们是如何一步步揭开 HCM 基因密码的。
1. 普通人群中 HCM PGS 的生成与评估
研究人员利用已发表的最大规模的 HCM GWAS 数据，包括 7 个队列中总共 5,900 名不相关的 HCM 病例和 68,359 名对照，以及 MTAG 方法（将 HCM GWAS 与英国生物银行中 36,083 名欧洲血统参与者的 3 个遗传相关的心脏磁共振成像特征进行联合分析），生成了 HCM 的 PGS。在一个包含 343,182 名不相关的英国白人血统参与者的独立队列中，他们发现 PGSMTAG 与 HCM 风险相关，而且预测性能比 PGS<sub>GWAS</sub>更好。进一步研究发现，PGS 较高的个体患 HCM 的风险显著增加，例如，PGS 处于最高百分位的人群，每 1000 人中有 10.9 例 HCM 患者，而处于中位数的人群每 1000 人中仅有 0.8 例，两者相差巨大。同时，PGS 还与 HCM 的典型特征相关，如增加心脏肥大、提高心脏收缩力、减少心腔容积等。通过对 1,839 种临床诊断的全基因组关联研究（PheWAS），研究人员还发现 PGS 与高血压、代谢表型等存在关联，不过与脂质和血糖特征无明显关联。
2. PGS 在非欧洲血统人群中的表现
研究人员知道，PGS 在不同血统人群中的表现可能不同。于是，他们对欧洲血统的 PGS 进行调整，应用特定血统的连锁不平衡参考，在 16,349 名非欧洲血统的 UKB 参与者中进行测试。结果发现，不同血统人群的 PGS 分布存在差异，非洲血统人群的 PGS 最高，南亚血统人群的 PGS 最低。而且，与英国白人相比，PGS 在非欧洲血统人群中的性能似乎较差。不过，研究人员没有放弃，他们进行了一项针对东亚血统人群的 GWAS 研究，并将其与 PGS<sub>GWAS</sub>相结合，生成了跨人群的 PGS（PGS<sub>East Asian</sub>）。在 111 名有心脏磁共振成像数据的东亚血统个体中，PGS<sub>East Asian</sub>与左心室容积和壁厚度特征有一定关联，这表明即使是小规模的特定血统 GWAS 研究，也能提高 PGS 在新人群中的性能。
3. PGS 对 HCM 致病罕见变异外显率的调节作用
在 318,945 名进行了全外显子测序的 UKB 参与者中，研究人员找到了 640 名携带心脏肌节（构成心肌的基本结构单位）相关基因的致病性或可能致病性变异的个体。他们发现，PGS 在携带这些罕见变异的个体和未携带的个体中，都与 HCM 存在关联。而且，在携带罕见变异的个体中，PGS 处于最高五分位数的人，HCM 的外显率明显更高，患 HCM 的风险和不良 HCM 结局的风险也更大。在 100,000 基因组计划中，研究人员也证实了 PGS 对罕见变异的调节作用，携带高 PGS 的个体更有可能被确诊为 HCM。
4. 致病罕见变异的影响仍大于 PGS 风险
虽然高 PGS 会增加 HCM 的发病风险，但研究人员发现，致病罕见变异对 HCM 风险的影响仍然更大。在 UKB 中，即使是 PGS 处于最极端高水平（前 0.25%）的个体，其患 HCM 的风险和影像学特征的严重程度，也低于携带致病罕见变异的个体。这说明，在 HCM 的遗传风险中，罕见致病变异仍然占据着重要地位。
5. PGS 对先证者亲属 HCM 风险的分层作用
了解 HCM 在先证者亲属中的外显率对临床实践至关重要。在 100,000 基因组计划中，研究人员发现 PGS 与先证者亲属患 HCM 的风险增加有关，而且在随访中，未患 HCM 的亲属里，后来被诊断出 HCM 的人都处于 PGS 最高五分位数。在伊拉斯谟医学中心（EMC）队列中，虽然 PGS 与亲属是否患 HCM 的关联不显著，但与最大左心室壁厚度增加和主要不良心血管事件风险增加有关。这表明 PGS 可以帮助分层先证者亲属的 HCM 风险，对临床筛查和监测有重要意义。
6. PGS 作为 HCM 新的预后标志物
对于 HCM 患者来说，病情的发展和预后差异很大。研究人员在多个队列中进行研究，发现 PGS 处于最高五分位数的 HCM 患者，在确诊后死亡和出现不良心血管事件的风险明显增加。例如，在 UKB 的 382 名 HCM 患者中，PGS 最高五分位数的患者死亡风险是最低五分位数患者的 3.88 倍；在 100,000 基因组计划的 683 名 HCM 患者中，PGS 最高五分位数的患者死亡风险是最低五分位数患者的 6.30 倍。而且，在临床队列中，较高的 PGS 还与更严重的肥厚表型相关。这说明 PGS 可以作为一个新的预后标志物，帮助医生更好地评估 HCM 患者的病情。
综合以上研究结果，研究人员发现 PGS 在 HCM 的研究中具有广泛的临床应用价值。它不仅可以在普通人群中帮助识别出患 HCM 风险较高的个体，还能对携带罕见致病变异的人群进行风险分层，判断他们是否更有可能发病。对于 HCM 患者，PGS 更是一个有力的预后预测工具，能让医生提前了解患者出现不良结局的风险，从而制定更有针对性的治疗和监测方案。
不过，这项研究也存在一些局限性。目前的 PGS 主要是基于欧洲血统人群的数据推导和测试的，在非欧洲血统人群中的性能还有待提高。虽然研究发现增加特定血统的 GWAS 数据能改善 PGS 的性能，但还需要更多的研究来进一步优化。此外，PGS 在临床实践中的广泛应用还面临一些挑战，比如如何准确解读 PGS 结果，以及如何将其与现有的临床风险因素相结合等。
尽管如此，这项研究仍然为 HCM 的研究和临床诊疗带来了新的思路和方法。它让我们更加深入地了解了 HCM 的遗传机制，认识到多基因因素在疾病发生发展中的重要作用。未来，随着研究的不断深入和技术的不断进步，PGS 有望在 HCM 的预防、诊断和治疗中发挥更大的作用，为患者带来更多的希望。就像为 HCM 这座 “医学迷宫” 绘制了一张更清晰的地图，让医生和研究人员在探索疾病奥秘、寻找治疗方法的道路上，有了更明确的方向。
