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为解决心力衰竭个性化诊疗难题，美国密歇根大学研究人员开展数字双胞胎与机器学习相关研究。结果显示可识别表型组、改善预后模型性能。推荐阅读，助您了解心力衰竭诊疗前沿进展，把握科研新方向。
数字双胞胎：心力衰竭个性化诊疗的新希望
在医学的广阔领域中，心力衰竭（HF）是一个棘手的难题。它就像一个复杂的迷宫，让医生们头疼不已。心力衰竭可不是一种简单的疾病，它分为射血分数降低的心力衰竭（HFrEF）和射血分数保留的心力衰竭（HFpEF），是一种异质性综合征，意味着每个患者的情况都大不相同。患者的心脏结构和功能出现异常，就像一台运转失常的精密机器，导致心脏输出量减少，在休息或运动时心脏的充盈压力还会升高。而且，这种疾病的发病率相当高，还伴随着高发病率和高死亡率，严重威胁着人们的健康。
目前，在心力衰竭的治疗过程中，最大的挑战之一就是如何实现个性化的风险评估和治疗方案制定。由于患者的临床表现千差万别，潜在的发病机制也各不相同，这就好比每个患者都有自己独特的 “密码”，医生们很难找到一把通用的 “钥匙” 来解开这些难题，为患者提供精准的治疗。对于 HFpEF 患者来说，有效的治疗方案相对较少，这让医生们在面对这类患者时更加束手束脚。
为了攻克这些难题，科研人员们一直在努力探索。其中，无监督机器学习被应用到患者记录数据中，试图找出具有相似特征和不同预后的患者亚组。然而，这种方法虽然能发现不同的亚组，但对于这些亚组差异背后的机制解释却非常有限，很多时候还得依赖之前的经验和知识。还有监督学习方法，虽然可以训练模型来预测心力衰竭患者的死亡率，但却很难对预测结果做出合理的机制解释。
在这样的背景下，美国密歇根大学的研究人员决心另辟蹊径。他们在《Nature Machine Intelligence》期刊上发表了一篇名为 “Digital twins and machine learning reveal phenogroups and improve prognosis in heart failure” 的论文，为心力衰竭的研究带来了新的曙光。研究人员利用数字双胞胎技术和机器学习算法，深入研究心力衰竭患者的疾病特征和预后情况。他们发现，数字双胞胎衍生的特征可以识别出具有不同病因的可解释表型组，还能揭示心血管死亡风险的机制驱动因素。将这些特征融入到预后人工智能模型中，能显著提高模型的性能、可转移性和可解释性。这一发现为心力衰竭的精准治疗提供了新的方向，有望改善患者的预后，提高他们的生活质量。
研究人员为了开展这项研究，运用了多种先进的技术方法。首先是数字双胞胎的构建技术，他们利用心血管系统的计算模型，结合患者的临床数据，为每个患者创建了数字双胞胎。这些数字双胞胎就像是患者的 “虚拟替身”，可以模拟患者的心血管功能。其次，运用了无监督聚类技术，通过对数字双胞胎的功能参数进行标准化处理，去除异常值，然后使用 K - means、层次聚类和高斯混合模型聚类等方法，确定最佳的表型组数量，从而将患者分为不同的表型组。最后，采用了预后人工智能模型和验证技术，利用临床特征和数字双胞胎衍生的特征，训练 Cox 比例风险模型和随机生存森林（RSF）模型，并使用 C 指数、时间依赖性 ROC 曲线和 Brier 分数等指标来评估模型的性能。
下面来看看具体的研究结果。
数字双胞胎：洞察心血管状态的 “神器”
研究人员对 343 名心力衰竭患者的电子健康记录进行了回顾性研究，收集了 116 项临床特征信息。这些患者中，215 人被诊断为 HFrEF，128 人的左心室射血分数（LVEF）基线估计≥50% 。研究人员用心血管系统的计算模型为每位患者创建了参数化表示，也就是数字双胞胎。这些数字双胞胎综合了多种检测手段得到的数据，比如经胸超声心动图（TTE）、心脏磁共振成像（CMR）的解剖测量和容积流量数据，以及右心导管检查（RHC）的压力数据。以一位患有 HFrEF、左心室扩张、二尖瓣和三尖瓣关闭不全的患者为例，数字双胞胎模拟出的心脏解剖和机械特征与该患者的影像学和导管检查数据高度一致，模拟输出的压力、流量和容积等数据也与临床测量值紧密匹配。这就像是数字双胞胎在虚拟世界里完美 “复制” 了患者的真实心脏状况。
数字双胞胎还能帮助研究人员更好地理解心力衰竭患者的心血管生理机制。通过对功能参数进行标准化和归一化处理，研究人员发现 HFrEF 患者的左心室（LV）和右心室（RV）收缩力比 HFpEF 患者更低，而且 HFpEF 患者的 LV 收缩力相较于正常受试者也有所降低，部分 HFpEF 患者的 RV 收缩力反而增加。同时，HFrEF 和 HFpEF 患者的 LV 和 RV 被动僵硬度都比正常受试者高，HFrEF 患者的 LV 被动僵硬度又显著高于 HFpEF 患者。在心脏几何结构方面，HFrEF 患者的 LV、RV 和室间隔表面积明显大于 HFpEF 和正常受试者，说明 HFrEF 患者的心脏扩张更严重。此外，研究人员还发现 HFrEF 和 HFpEF 患者的心包约束都明显高于正常受试者，且 HFpEF 患者的增加幅度更大，这暗示着心包可能在 HFpEF 的发病机制中起着重要作用。
数字双胞胎：揭开新型表型组的神秘面纱
研究人员通过对数字双胞胎的功能参数进行主成分分析（PCA），发现了三个具有不同特征的表型组。Phenogroup 1 的患者具有高血管顺应性和 / 或低血管充血的特点；Phenogroup 2 的患者表现为高肺阻力和升高的心包约束；Phenogroup 3 的患者则是心脏扩张和肥厚，心肌被动僵硬度升高。研究人员采用 k - means 和层次聚类相结合的混合方法，确定了最终的聚类结果。Phenogroup 1 包括 61 名 HFrEF 和 22 名 HFpEF 患者；Phenogroup 2 包括 63 名 HFrEF 和 88 名 HFpEF 患者；Phenogroup 3 包括 91 名 HFrEF 和 18 名 HFpEF 患者。通过修改后的 3D 火山图和热图，研究人员进一步分析了不同表型组之间的差异。结果发现，Phenogroup 3 的心脏几何参数最为极端，与显著的肥厚和扩张相关；Phenogroup 2 的心包约束和二尖瓣狭窄程度最高，同时肺动脉高压负担也最重；Phenogroup 1 的心脏几何形状与 Phenogroup 2 相似，但血管顺应性最高，心包约束最低。而且，研究人员对聚类结果的稳定性进行了测试，发现虽然参数估计存在一定的不确定性，但聚类结果相对稳定。
数字双胞胎识别的表型组：与预后密切相关
在对 343 名患者进行长达 5 年的随访后，研究人员发现 107 人（31.2%）达到了主要复合终点，包括全因死亡、左心室辅助装置（LVAD）植入和心脏移植。虽然 HFrEF 和 HFpEF 患者在主要复合终点的无事件生存率上没有显著差异，但数字双胞胎识别出的表型组与预后结果却有着明显的关联。Phenogroup 1 的 5 年生存率最高，Phenogroup 2 次之，Phenogroup 3 最低。在全因死亡率方面，Phenogroup 1 的生存率同样最高，但 Phenogroup 2 和 Phenogroup 3 的生存率差异不显著。多变量 Cox 比例风险模型分析表明，Phenogroup 3 与更高的主要复合终点和全因死亡风险显著相关。研究人员还发现，不同表型组的风险和保护因素存在差异。除了一些已知的临床风险因素，数字双胞胎的功能参数还识别出了一些新的风险因素，如 RV 被动僵硬度和心包约束增加，以及一些新的保护因素，如肺和全身血管顺应性以及二尖瓣阻力保持正常。
数字双胞胎：提升预测人工智能的性能
研究人员将数字双胞胎特征应用到预后机器学习模型中，以预测主要复合终点。他们选择了随机生存森林（RSF）模型进行训练，并使用来自威斯康星大学麦迪逊分校（UW）的独立队列进行外部验证。结果发现，基于临床特征、数字双胞胎和两者结合的特征训练的 RSF 模型中，结合特征的模型的袋外（OOB）C 指数最高（0.724），时间依赖性 ROC 分析也显示该模型在整个时间范围内的预测能力最强。在短期预测（6 个月和 1 年）中，基于数字双胞胎的 RSF 模型表现出色，在 6 个月时的 OOB AUC 为 0.747，1 年时为 0.685。这些结果在 UW 队列的外部验证中也得到了证实。此外，研究人员还训练了基于 MAGGIC 评分结合数字双胞胎额外特征的 RSF 模型（Extended MAGGIC 评分），发现添加数字双胞胎特征后，模型的性能得到了显著提升。传统的 Cox 比例风险模型也显示，结合临床特征和数字双胞胎特征的模型在训练集上表现较好，但在外部验证中性能有所下降。
在讨论部分，研究人员指出，心力衰竭的异质性和复杂性使得临床数据量庞大且难以捕捉关键特征，而数字双胞胎结合无监督机器学习的方法为心力衰竭的研究带来了新的突破。这种方法不仅能够提供个体水平的机制洞察，揭示不同表型组的潜在机制，还能通过监督机器学习提高预后人工智能模型的性能。同时，该方法还能克服传统表型映射研究的一些局限性，如数据来源的变异性、表型组定义的不一致性以及缺乏血流动力学测量等问题。虽然研究还存在一些局限性，如缺乏外部验证集、数字双胞胎的稳健性有待提高、训练和测试集不平衡等，但数字双胞胎技术在心力衰竭研究中的应用前景依然广阔。未来的研究可以通过多中心前瞻性队列研究来进一步验证该方法的普遍性和适用性，对模型进行优化，如适应缺乏 CMR 测量的输入数据、纳入患者特异性的舒张动力学差异，以及整合纵向数据和运动血流动力学测量等，从而为心力衰竭的精准治疗提供更有力的支持。
这项研究的意义重大。它就像在心力衰竭研究的黑暗中点亮了一盏明灯，为医生们提供了更精准地预测患者预后和制定个性化治疗方案的新方法。数字双胞胎技术的应用，让我们对心力衰竭的理解达到了一个新的高度，有望为众多心力衰竭患者带来更好的治疗效果和生活质量，开启心力衰竭个性化诊疗的新篇章。
