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为解决广泛期小细胞肺癌（ES-SCLC）治疗效果不佳问题，广州医科大学附属第一医院的研究人员开展卡瑞利珠单抗和阿帕替尼联合化疗的研究。结果显示该方案安全且抗肿瘤活性良好。推荐阅读，助您了解 ES-SCLC 治疗新进展。
小细胞肺癌（Small Cell Lung Cancer，SCLC）是肺癌中极具侵袭性的一种亚型，约占所有肺癌诊断的 15%。它就像一个隐藏在身体里的 “疯狂侵略者”，病情发展迅速，预后情况相当糟糕。大部分患者在确诊时，就已经处于广泛期（extensive-stage，ES），这个阶段的患者中位总生存期（Overall Survival，OS）通常只有 7 个月左右，这无疑给患者和医生都带来了巨大的挑战。
在治疗方面，过去化疗是主要手段，但效果并不理想。直到 2019 年，随着 FDA 批准铂类化疗联合 PD-L1 抑制剂阿替利珠单抗（atezolizumab）的化疗免疫治疗方案，ES-SCLC 的治疗才迎来新的曙光。这一方案成为了新的标准治疗方法，后续多项 3 期临床试验也进一步证实了 PD-L1 抑制剂加入一线治疗方案的临床益处。然而，现实总是残酷的，这些进展虽然让患者看到了希望，但带来的生存改善却很有限，患者的中位 OS 仅仅延长了 2.0 - 4.7 个月。这就好比在黑暗中点亮了一根蜡烛，虽然有了一丝光亮，但还远远不够照亮前行的道路。
面对这样的困境，医学研究者们并没有放弃。他们深入研究发现，SCLC 有着高度异质性和免疫抑制性的微环境，这使得免疫检查点抑制剂（Immune Checkpoint Inhibitors，ICIs）的疗效大打折扣。而且，SCLC 的侵袭性生长与血管生成密切相关，血管内皮生长因子（Vascular Endothelial Growth Factor，VEGF）的过度表达不仅预示着患者预后不良，还会通过下调内皮粘附分子，阻碍免疫细胞的粘附和迁移。
于是，研究者们想到了一个新的策略：针对 VEGF 通路，增加 CD8+T 细胞的浸润，同时减少新生血管生成，也许就能增强抗肿瘤反应。将 ICIs 与抗 VEGFR（Vascular Endothelial Growth Factor Receptor，血管内皮生长因子受体）药物联合使用，在临床前研究中展现出了协同效应。比如，阿帕替尼（apatinib）作为一种 VEGFR 抑制剂，在肺癌小鼠模型中，与抗 PD-L1 抗体联合使用，显著抑制了肿瘤的生长和转移，延长了小鼠的生存期。而且，这种联合策略在非小细胞肺癌（Non-Small Cell Lung Cancer，NSCLC）和 ES-SCLC 的治疗中也都取得了不错的效果。
但是，临床实践中又遇到了新的难题。大多数 SCLC 患者的肿瘤位于中央靠近肺门和大血管的位置，使用抗 VEGFR 药物会增加出血风险。以往的相关试验通常会排除那些有大血管侵犯或高出血风险的患者，这就使得这些治疗策略在临床应用和优化上受到了很大限制。毕竟，这些被排除的患者在 ES-SCLC 人群中占比可不小。
就在大家为这些问题绞尽脑汁的时候，广州医科大学附属第一医院的研究人员挺身而出。他们在《Signal Transduction and Targeted Therapy》期刊上发表了一篇名为 “First-line camrelizumab and apatinib plus chemotherapy in extensive-stage small cell lung cancer: A phase II, single-arm, exploratory study” 的论文。这篇论文就像是一把钥匙，为我们打开了 ES-SCLC 治疗的新思路。研究发现，先进行依托泊苷（etoposide）和卡铂（carboplatin）的诱导化疗（EC），随后联合卡瑞利珠单抗（camrelizumab）、阿帕替尼和 EC，最后用卡瑞利珠单抗和阿帕替尼进行维持治疗，这个方案在未接受过治疗的 ES-SCLC 患者中展现出了可接受的安全性和令人期待的抗肿瘤活性。而且，研究还找到了一些可能预测临床反应的生物标志物，这对未来精准治疗有着重要意义。
那么，研究人员是如何开展这项研究的呢？他们采用了多种技术方法。在基因检测方面，运用了基于捕获的靶向 DNA 测序和 RNA 测序技术。通过这些技术，研究人员能够深入分析患者的基因信息，寻找基因突变、肿瘤突变负荷（Tumor Mutation Burden，TMB）、同源重组缺陷（Homologous Recombination Deficiency，HRD）评分以及免疫细胞浸润等与治疗效果之间的关系。同时，在评估治疗效果和安全性时，严格按照相关标准，如根据 RECIST v1.1 标准评估肿瘤反应，依据 CTCAE v5.0 标准对不良事件进行分级。
接下来，我们详细看看研究结果。
- 患者和治疗情况：从 2021 年 1 月 21 日到 2022 年 8 月 20 日，研究共纳入了 40 名患者。这些患者的中位年龄是 60 岁，大部分是男性，而且都处于 IV 期疾病。其中，35 名患者可评估血管侵犯情况，结果发现他们都存在大血管侵犯。在治疗过程中，36 名患者完成了最初 2 个周期的诱导 EC 治疗，之后部分患者因为疾病进展或其他原因停止了治疗，最终有 30 名患者进入了维持治疗阶段。到数据截止时，中位随访时间为 20.6 个月，部分患者仍在接受研究治疗。
- 安全性：整个治疗阶段，所有患者都出现了不同程度的治疗期间出现的不良事件（Treatment-Emergent Adverse Events，TEAEs），其中常见的有白细胞减少、贫血和中性粒细胞减少。3/4 级 TEAEs 发生在 75.0% 的患者身上，不过并没有出现与研究药物相关的死亡事件。此外，还有不少患者出现了免疫相关不良事件（immune-related adverse events，irAEs），但大多数毒性通过剂量调整和支持治疗都能得到控制。而且，令人惊喜的是，虽然患者大多存在大血管侵犯，但并没有观察到≥3 级的出血事件。
- 疗效：经过 2 个周期的诱导 EC 治疗后，36 名可评估患者中有 24 名出现了客观缓解，疾病控制率高达 97.2%。经过整个治疗方案后，客观缓解率更是达到了 88.9%，疾病控制率依然保持在 97.2%。患者的肿瘤大小明显减小，中位缓解持续时间为 5.4 个月，中位无进展生存期（Progression-Free Survival，PFS）为 7.3 个月，中位总生存期为 17.3 个月。这些数据表明，这个治疗方案效果显著。
- 探索性生物标志物：研究人员对患者的基因信息进行分析后发现，TP53 和 RB1 是最常发生突变的基因。其中，RB1 突变与较长的 PFS 相关，而 PTPRD 和 mTOR 信号通路基因的突变则与较短的 PFS 有关。此外，高 TMB 和高 HRD 评分也与较长的 PFS 存在一定关联，高自然杀伤细胞（Natural Killer Cells，NK cells）和干扰素水平同样预示着较长的 PFS，而高癌相关成纤维细胞水平则与较短的 PFS 相关。
最后，我们来总结一下研究的结论和讨论部分。这项研究首次探讨了 PD-1 抑制剂联合抗 VEGFR 药物和化疗在 ES-SCLC 患者中的安全性、抗肿瘤反应和潜在生物标志物。研究表明，这种联合治疗方案安全性可控，抗肿瘤活性突出，相比之前的一线化疗联合 ICIs 方案，有着更好的数据表现。而且，研究还发现了一些潜在的生物标志物，虽然这些生物标志物还需要进一步验证才能应用于临床，但它们为未来精准治疗 ES-SCLC 指明了方向。不过，研究也存在一些局限性，比如没有随机对照组，无法确定抗 VEGFR 药物的具体贡献；组织样本有限，对生物标志物结果的解读需要谨慎。
总的来说，这项研究为 ES-SCLC 的治疗带来了新的希望。它让我们看到了这种联合治疗方案的潜力，也为后续研究提供了重要的数据支持。相信在未来，随着研究的不断深入，ES-SCLC 患者将会迎来更有效的治疗方法，战胜这个可怕的 “病魔”。
