基于多中心回顾性研究的慢性期慢性髓性白血病患者T315I突变风险预测列线图模型构建与验证

本研究针对慢性期慢性髓性白血病(CP-CML)患者T315I突变这一临床难题，通过多中心回顾性分析建立了首个预测T315I无突变生存率的列线图模型。研究人员整合外周血原始细胞比例(PBB)、附加染色体异常(ACA)、达沙替尼使用史、3个月未达早期分子反应(non-EMR)及6个月BCR::ABLIS>1%等5个独立危险因素，构建的模型在训练组和验证组均显示优异判别效能(AUC 0.874-0.930)，为临床早期识别高风险患者提供了可视化工具。

　　

慢性髓性白血病(CML)作为首个被明确分子机制的血液肿瘤，虽然酪氨酸激酶抑制剂(TKIs)的应用已使其成为可管理的慢性疾病，但BCR::ABL激酶区突变仍是治疗失败的主要原因。其中"守门员"突变T315I因其对多数TKIs的天然耐药性，导致患者中位生存期显著缩短至133个月(慢性期)甚至6个月(急变期)。令人警惕的是，超过50%的T315I突变实际发生在慢性期，但临床往往因随访周期长而忽视监测，错失干预良机。

浙江大学医学院附属第一医院血液科联合浙江省24家血液中心的研究团队，在《Scientific Reports》发表了首个针对CP-CML患者T315I突变的预测模型。这项纳入1,466例训练组和820例验证组的多中心研究，通过Cox回归分析锁定5个关键风险因素，构建的列线图模型在15年随访中展现出0.930的AUC值，犹如为临床医生配备了一台"突变预警雷达"。

研究采用多中心回顾性队列设计，严格遵循NCCN指南的突变检测标准。通过收集患者基线特征、治疗反应等19项参数，运用C-index、ROC曲线和决策曲线分析(DCA)验证模型效能。关键发现包括：外周血原始细胞每增加1%则风险上升17.1%(HR=1.171)，附加染色体异常患者突变风险激增3.7倍，而6个月时BCR::ABL^IS>1%的患者突变风险高达22.8倍——这些数字为临床敲响警钟。

主要结果揭示：

1. 风险因素锁定：多因素分析显示，达沙替尼使用史(HR=7.769)与3个月未达EMR(HR=5.692)具有显著预测价值，这解释了为何部分患者即使切换二代TKI仍出现突变。

2. 模型可视化：列线图将复杂参数转化为直观评分，例如总分232分对应5年生存率骤降至68.7%，这种"风险量化"功能帮助医生快速决策。

3. 风险分层价值：以128分为界，高危组15年生存率仅60.6%，显著低于低危组的98.8%，为个体化监测提供明确分界。

讨论部分指出：该模型突破传统"事后检测"模式，首次实现T315I突变的超前预测。特别值得注意的是，达沙替尼与突变的高相关性提示特定TKI可能"筛选"出耐药克隆，这与DASISION研究中达沙替尼组70%突变率为T315I的现象相互印证。研究者建议，对高危患者应考虑早期换用ponatinib等三代TKI，或采用NGS技术监测低频突变。

这项研究不仅填补了CML突变预测领域的空白，其建立的"五点预警系统"更具普适价值。未来整合表观遗传突变数据后，模型精度有望进一步提升，为CML的精准医疗树立新标杆。正如校准曲线显示，预测与实测生存率几乎完美重叠，这个"中国版"预测工具正在改写T315I突变的管理范式。