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为探究 731 种免疫细胞与 4 种青光眼亚型的因果关系，成都中医药大学的研究人员开展相关研究。结果发现多种免疫细胞分别与不同青光眼亚型存在因果关联。该研究为青光眼个性化治疗提供依据，值得科研读者一读。
青光眼，这个隐藏在黑暗中的视力 “杀手”，正悄然威胁着全球无数人的眼部健康。它是一种慢性且渐进性的视神经病变，堪称全球不可逆视力损伤的 “头号元凶”。想象一下，视网膜神经节细胞（RGCs）就像眼睛里的 “小卫士”，兢兢业业地守护着我们的视力。可在青光眼的影响下，这些 “小卫士” 逐渐退化，视神经也跟着受损，视力就像沙漏里的沙子一样，一点点流失。据统计，2019 年全球青光眼患者超过 6000 万，到 2030 年，这个数字预计会飙升到约 9540 万，这无疑给眼科医学带来了巨大挑战。
在青光眼的发病过程中，视网膜神经节细胞的 “邻居”—— 视网膜胶质细胞起着重要作用。它分为大胶质细胞和小胶质细胞两类。大胶质细胞里的星形胶质细胞和 Müller 细胞，一旦接收到青光眼带来的压力信号，尤其是眼压快速升高时，就会变得 “活跃” 起来。星形胶质细胞会调高表皮生长因子受体（EGFR）、肿瘤坏死因子 -α（TNF-α）等物质的表达，Müller 细胞则会释放 TNF-α，这些变化都在一步步 “侵蚀” 着视网膜神经节细胞。小胶质细胞也没闲着，持续激活的它会释放出补体因子 C1q/C3/C4bC、TNF-α、IL-6 等多种细胞因子和趋化因子，炎症反应被不断放大，视网膜神经节细胞凋亡的速度也越来越快。
不仅眼睛里的细胞在 “捣乱”，外周免疫细胞也来 “凑热闹”。在青光眼动物模型中，被激活的 T 细胞会像一群不受欢迎的 “侵略者”，跑到眼睛里，渗透到受伤部位，对视网膜神经节细胞产生神经毒性。而且，T 细胞亚群（Treg）的调节也出现了失衡，这可能意味着免疫特权组织的自我修复机制出了问题，或者 T 淋巴细胞介导的炎症损伤风险增加。在正常眼压青光眼（NTG）和原发性开角型青光眼（POAG）中，CD4? T 细胞和 CD8? T 细胞被激活；在新生血管性青光眼（NVG）的发病过程中，CD8? T 细胞还会帮着释放血管内皮生长因子（VEGF）。B 细胞在青光眼的发病机制中也有 “戏份”，在 POAG 患者体内，双阴性 B 细胞亚群（CD19? CD27?IgD?）和幼稚 B 细胞亚群（CD19? CD27?IgD?）的频率明显升高，记忆 B 细胞等的频率却下降了。巨噬细胞在 POAG 患者的小梁网里被发现，它分泌的细胞因子会引发炎症反应，还会招募 T 淋巴细胞，让炎症变得更严重。
虽然免疫细胞和青光眼之间的 “联系” 已经被发现，但不同类型青光眼和免疫细胞之间到底有没有因果关系，还是个未解之谜。为了揭开这个谜团，成都中医药大学的研究人员在《Scientific Reports》期刊上发表了一篇名为 “Exploring the causal influence of 731 immune cells on 4 different glaucoma subtypes using a two-sample mendelian randomization method” 的论文。研究发现，多种免疫细胞和不同类型的青光眼之间存在因果关系。具体来说，21 种免疫细胞和 NVG 有关，37 种和 POAG 有关，40 种和原发性闭角型青光眼（PACG）有关，24 种和 NTG 有关。这一结论意义重大，为开发针对不同类型青光眼的免疫调节剂和免疫抑制剂提供了有力依据，有望推动个性化治疗策略的发展，给青光眼患者带来新的希望。
在研究过程中，研究人员主要用了孟德尔随机化（MR）分析方法。他们从全基因组关联研究（GWAS）数据库获取免疫细胞表型的汇总统计数据，从芬兰数据库获取 4 种青光眼亚型的 GWAS 数据。在选择工具变量（IVs）时，他们设定了严格标准，比如筛选与暴露因素和结果变量关联度高（P 值低于 1×10??）、连锁不平衡小（R2 值小于 0.001 且遗传距离小于 10,000 kb）、F 统计量大于 10 且等位基因效应一致的单核苷酸多态性（SNPs）。统计分析时，运用了逆方差加权（IVW）法、MR-Egger 回归法、简单模型法、加权模型法和加权中位数法这 5 种方法，还进行了敏感性分析，从评估异质性、水平多效性检验和留一法敏感性分析这几个方面，来确保研究结果的可靠性。
下面我们来详细看看研究结果。
免疫细胞对 NVG 的因果效应
研究发现，22 种免疫细胞和 NVG 存在因果关系，反向 MR 结果还显示 NVG 和 1 种免疫细胞也有因果关系。最终确定了 21 种可能与 NVG 有因果关系的免疫细胞，像 DN（D4-CD8?）NKT 绝对细胞计数（AC）、CD8dim % T 细胞等。MR-Egger 截距检验和 Cochran’s Q 检验都没发现水平多效性或异质性，留一法敏感性分析也表明，没有哪个单独的 SNP 能影响因果估计。这就好像在一个大拼图里，这些免疫细胞都是关键的拼图碎片，它们和 NVG 之间的因果关系很稳定，不受某个单一因素的干扰。
免疫细胞对 POAG 的因果效应
研究揭示，38 种免疫细胞和 POAG 存在因果关系，反向 MR 结果中 NVG 和 1 种免疫细胞有因果关系，最终确定 37 种免疫细胞和 POAG 可能存在因果关系。同样，MR-Egger 截距检验和 Cochran’s Q 检验没有发现水平多效性或异质性，留一法敏感性分析显示单独的 SNP 不会影响因果估计。这说明在 POAG 这个 “谜题” 里，这些免疫细胞也是解开谜团的重要线索，它们之间的关系也很牢固。
免疫细胞对 PACG 的因果效应
研究结果表明，40 种免疫细胞和 PACG 存在因果关系，不过反向 MR 结果显示 PACG 对纳入的免疫细胞没有影响。各项检验结果都和前面类似，没有水平多效性或异质性，单独的 SNP 也不影响因果估计。这意味着在 PACG 的发病过程中，这 40 种免疫细胞扮演着重要角色，而且这种关系很稳定。
免疫细胞对 NTG 的因果效应
研究发现，24 种免疫细胞和 NTG 存在因果关系，反向 MR 结果显示 NTG 对纳入的免疫细胞没有影响。经过各种检验，依然没有发现水平多效性或异质性，单独的 SNP 也不会影响因果估计。这说明在 NTG 的 “故事” 里，这 24 种免疫细胞是不可忽视的 “角色”，它们和 NTG 的因果关系很可靠。
综合研究结论和讨论部分，这项研究意义非凡。T 细胞在青光眼的发展过程中起着关键作用，不同类型的 T 细胞在不同青光眼亚型里的表现各不相同。比如在 POAG 里，CD4? T 细胞里的 Th2 细胞频率增加，Th1 细胞频率降低，CD4? Treg 细胞亚群可能还会促进 POAG 发展；在 NTG 里，CD8? T 细胞却起到了保护作用；在 NVG 里，CD8? T 细胞又成了危险因素。B 细胞亚群的改变也和青光眼的发病机制密切相关，在 POAG 患者体内，B 细胞亚群的频率变化明显，而且一些研究还发现青光眼患者视网膜神经节细胞层有更多的 IgG 沉积，这都说明了 B 细胞在青光眼发病中的重要性。树突状细胞（DCs）、单核细胞和骨髓细胞里的特定亚群在青光眼的发生发展中也有一定作用，不过具体机制还需要进一步研究。
这项研究首次用 MR 方法探索了免疫细胞表型和不同类型青光眼之间的关系，发现了一些之前研究没太关注的免疫细胞表型和青光眼的联系，为青光眼的免疫治疗找到了新的潜在靶点。不过研究也有一些局限性，比如免疫细胞在青光眼里具体是怎么发挥作用的，还没有完全弄清楚；不同青光眼亚型里免疫细胞的表型特征差异背后的机制，也需要更深入的研究；而且研究中工具变量的选择标准还可以更严格一些。但无论如何，这项研究为青光眼的治疗开辟了新的方向，未来如果能开发出针对特定免疫细胞的抑制剂，说不定能给青光眼患者带来更好的治疗效果，提高他们的生活质量，让他们重新看到清晰美好的世界。
