CXCL8/MAPK/hnRNP-K信号轴：揭示呼吸道病毒复制新机制与广谱抗病毒靶点

呼吸道病毒如何劫持宿主因子CXCL8信号通路促进自身复制？研究人员通过多组学分析发现，EV-D68（肠道病毒D68）、流感病毒和鼻病毒等呼吸道病毒通过激活CXCL8-CXCR1/2-MAPK通路，驱动核蛋白hnRNP-K的胞质转位，进而增强病毒RNA的5'UTR（非翻译区）功能。该研究发表于《Nature Communications》，为靶向宿主因子治疗呼吸道病毒感染提供了新策略。

　　

呼吸道病毒每年导致全球数百万人死亡，但现有抗病毒药物面临病毒变异快、靶点单一的困境。更棘手的是，病毒常利用宿主免疫反应"反客为主"——例如细胞因子CXCL8（C-X-C motif chemokine ligand 8）本是宿主防御信号，却被某些病毒转化为"帮凶"。这种"寄生式"的宿主-病毒互作机制长期未被阐明，成为抗病毒药物开发的盲区。

吉林大学第一医院的研究团队在《Nature Communications》发表突破性研究，首次揭示EV-D68、流感病毒和鼻病毒等呼吸道病毒共用的"劫持"机制：通过病毒结构蛋白VP4激活宿主Syk-PI3K-AKT通路诱导CXCL8分泌，进而激活CXCR1/2-MAPK信号轴，驱动核蛋白hnRNP-K（heterogeneous nuclear ribonucleoprotein K）向胞质转位，最终增强病毒RNA复制效率。这一发现为开发靶向宿主因子的广谱抗病毒药物提供了全新视角。

研究团队运用多组学联用技术：通过RNA-seq筛选EV-D68感染的早期响应基因；构建CXCL8启动子荧光素酶报告系统验证病毒蛋白调控机制；采用核质分离联合免疫印迹、免疫荧光追踪hnRNP-K转位；建立气道上皮类器官模型模拟病毒感染过程；并利用CXCR1/2小分子抑制剂（SX682、Danirixin）和MAPK抑制剂（U0126）进行功能挽救实验。

CXCL8是EV-D68感染的早期宿主响应因子

RNA-seq分析显示，低剂量EV-D68（MOI=0.1）感染4小时后，A549呼吸道上皮细胞中CXCL8 mRNA表达量显著上调。ELISA证实感染后CXCL8蛋白分泌量随病毒剂量增加而升高，在原代支气管上皮细胞（HBECs）中同样观察到这一现象。

CXCL8-CXCR1/2信号轴促进病毒复制

敲低CXCL8或其受体CXCR1/2可显著抑制EV-D68的结构蛋白VP1合成和子代病毒产量。使用CXCR1/2拮抗剂SX682（EC₅₀=7.522μM）和Danirixin（EC₅₀=7.82μM）处理，能剂量依赖性地抑制病毒RNA复制，且不影响细胞活力。

MAPK通路介导hnRNP-K的胞质转位

EV-D68感染激活MEK1/2-ERK1/2磷酸化，而敲除CXCL8或MEK1/2会阻断该过程。免疫荧光显示，病毒感染6小时后hnRNP-K从核内转位至胞质，而CXCL8敲除细胞中hnRNP-K始终滞留核内。RNA免疫共沉淀（RIP）证实，胞质hnRNP-K与病毒RNA结合能力增强。

病毒VP4蛋白触发CXCL8表达

筛选发现EV-D68结构蛋白VP0（可裂解为VP2/VP4）能显著激活CXCL8启动子。关键的是，VP4含保守的"YXXL/I"基序（免疫受体酪氨酸激活基序类似物），突变该基序（Y27A/I30S）或阻断Syk-PI3K-AKT通路均可抑制CXCL8诱导。

广谱抗病毒机制的验证

鼻病毒（HRV）VP4同样通过"YXXL/I"基序激活CXCL8；流感病毒NS1蛋白则直接上调CXCL8表达。三种病毒均依赖CXCL8驱动hnRNP-K胞质转位，但作用机制各异：EV-D68和HRV利用hnRNP-K增强5'UTR功能，而流感病毒则促进病毒M mRNA核输出。

该研究构建了完整的"病毒劫持宿主"信号通路：VP4-Syk-PI3K-AKT→CXCL8分泌→CXCR1/2-MAPK激活→hnRNP-K胞质转位→病毒复制增强。这一机制突破性地揭示了呼吸道病毒利用宿主炎症因子"自我增殖"的共性策略，为开发靶向CXCL8信号轴（如CXCR1/2抑制剂、hnRNP-K转位阻断剂）的广谱抗病毒药物奠定理论基础。尤其值得注意的是，抑制CXCL8既能直接阻断病毒复制，又可缓解细胞因子风暴，具有"一石二鸟"的治疗潜力。未来研究需在动物模型中验证该策略的安全性，并探索其对SARS-CoV-2等新兴呼吸道病毒的抑制作用。