综述：《信号转导与靶向治疗》探索能量代谢：健康与疾病的关键纽带

这篇文章主要探讨能量代谢在健康与疾病中的作用。为解决能量代谢相关机制不明的问题，郑州大学第一附属医院的研究人员对其关键途径和调节机制进行研究，发现代谢重编程与多种疾病相关，为疾病诊断和治疗提供了新方向。

　　

信号转导与靶向治疗

健康与疾病中的能量代谢

Hui Liu1, Shuo Wang1, Jianhua Wang1, Xin Guo1, Yujing Song1, Kun Fu1, Zhenjie Gao1, Danfeng Liu1?, Wei He1?and Lei-Lei Yang 1?

能量代谢对于维持生物体的生理功能至关重要，并在生理和病理条件下都起着关键作用。这篇综述广泛概述了能量代谢研究的进展，阐明了糖酵解、氧化磷酸化、脂肪酸代谢和氨基酸代谢等关键途径及其复杂的调节机制。这些过程的稳态平衡至关重要；然而，在神经退行性疾病、自身免疫性疾病和癌症等病理状态下，会发生广泛的代谢重编程，导致葡萄糖代谢受损和线粒体功能障碍，从而加速疾病进展。最近对机械靶点雷帕霉素、沉默信息调节因子和 AMP 激活蛋白激酶等关键调节途径的研究，极大地加深了我们对代谢失调的理解，并为治疗创新开辟了新的途径。新兴技术，如荧光探针、纳米生物材料和代谢组学分析，有望大幅提高诊断的准确性。这篇综述批判性地审视了代谢研究的最新进展和当前面临的挑战，强调了其在精准诊断和个性化治疗干预方面的潜力。未来的研究应优先揭示能量代谢的调节机制和细胞间能量相互作用的动态变化。整合前沿的基因编辑技术和多组学方法，开发与免疫治疗和饮食干预等现有疗法协同作用的多靶向药物，可能会提高治疗效果。
个性化代谢分析对于制定个性化的治疗方案至关重要，最终为患者提供更准确的医疗解决方案。这篇综述旨在加深对能量代谢的理解，并改善其应用，以推动创新的诊断和治疗策略的发展。
《信号转导与靶向治疗》（2025）10:69；https://doi.org/10.1038/s41392-025-02141-x

引言

能量代谢是生理功能的基石，自冯?亥姆霍兹于 1847 年首次提出这一概念以来，一直受到广泛的研究。随着时间的推移，我们对这一至关重要的过程的理解 —— 它通过为各种细胞活动提供必要的能量来维持生命 —— 已经得到了极大的深化。能量代谢涉及一系列复杂的生化途径，这些途径将营养物质转化为三磷酸腺苷（ATP），ATP 是细胞的主要能量货币。对这些途径的精细调节对于维持细胞稳态和确保器官和组织的最佳功能至关重要。能量代谢失调与多种疾病的发病机制密切相关，包括神经系统疾病、心血管疾病、代谢综合征、自身免疫性疾病和癌症。
与上述疾病相关的异常能量代谢已经得到了广泛的研究。然而，细胞内能量转换的机制、能量代谢途径的动态变化以及不同能量代谢途径的调节信号仍然不清楚。值得注意的是，不同组织和器官系统中代谢的异质性调节，涉及遗传学、环境和性别等因素，仍然相对未被充分研究。最近的研究正在将重点转向细胞间的能量转移相互作用，例如在胰腺导管腺癌中，富含脂质的癌症相关成纤维细胞将脂质转移到癌细胞中，增加氧化磷酸化（OXPHOS）以促进癌细胞生长。尽管如此，由于免疫细胞和非免疫细胞之间的复杂相互作用，能量相互作用的机制和调节策略仍需要进一步探索。线粒体是能量代谢的核心；然而，我们对线粒体动态、它们在调节能量代谢中的作用以及利用线粒体功能改善疾病预后的理解仍然有限。
因此，对能量代谢的更深入理解和研究可以为各种疾病的诊断和治疗做出贡献。随着技术的进步，检测能量代谢过程变得更加可行。然而，在复杂的生理和病理微环境中，挑战在于使用成像、质谱和生物传感器无创且可靠地监测不同细胞类型的异质性能量代谢。尽管多组学技术在不断发展，但将代谢组学、空间转录组学、成像和成簇规律间隔短回文重复序列筛选技术整合用于疾病的跨学科诊断，是一个有前景但尚未充分探索的研究方向。目前针对能量代谢疾病的治疗主要针对关键途径；然而，由于疾病能量代谢的动态变化，早期肿瘤依赖糖酵解，晚期肿瘤依赖脂肪酸氧化（FAO），治疗效果往往不理想。这一持续的争议凸显了一些研究支持饮食改变（如生酮饮食）来调节能量代谢的重要性，而另一些研究则强调药物治疗的意义。未来的探索在于将靶向能量代谢途径与饮食和 / 或标准护理疗法（如免疫疗法）相结合。深入了解健康和疾病中能量代谢的动态变化有助于发现早期诊断和治疗的代谢生物标志物。针对代谢途径的靶向治疗药物的研究有限。因此，未来的研究应侧重于识别特定和稳定的代谢生物标志物，并开发多靶向治疗药物（图 1）。
这篇综合综述探讨了能量代谢研究的发展历程，深入研究了其核心途径和调节机制。我们简要总结了各种能量代谢途径，包括糖酵解、OXPHOS、FAO 和氨基酸代谢。对调节途径进行了详细分析，包括激素调节、AMP 激活蛋白激酶和雷帕霉素机械靶点信号，以及沉默信息调节蛋白（SIRT）蛋白家族的影响，强调了代谢产物或非代谢酶功能在能量代谢中的作用。我们的分析还扩展到各种病理生理状态所固有的特定代谢适应，包括神经退行性疾病中的代谢转移、心血管疾病中的心脏代谢重编程、肥胖和糖尿病综合征中的代谢途径紊乱、自身免疫性疾病和癌症，重点是如何通过靶向能量代谢来实现疾病治疗。在整个讨论过程中，我们进一步分析了当前研究的争议和局限性，确定了未来研究的方向。我们介绍了荧光探针、色谱、代谢组学和纳米生物材料等前沿技术，比较了这些技术的特点，显著增强了研究和监测代谢过程的能力。然而，综述文章与专注于单一主题的研究文章相比，在某些领域可能缺乏深度和细节，这可能是一个局限性。最终，这篇综述旨在提供对能量代谢复杂模式的全面理解，激发进一步的探索，并推动创新的诊断和治疗策略的发展。

能量代谢研究的历程

能量代谢是生物体内部一系列复杂的生化过程，涉及能量的释放、转移、储存和利用。生物体必须不断从食物中提取能量以维持和促进生长。葡萄糖、脂肪和氨基酸的代谢产生 ATP，这是细胞能量过程所必需的。值得注意的是，碳水化合物和脂质代谢占人体能量需求的 90% 以上。在这些代谢途径中，有氧氧化在 ATP 产生中起着至关重要的作用，确保了能量的有效转化和利用。这个过程不仅对维持基本的生物功能至关重要，而且在各种疾病的发生、发展和治疗中也起着关键作用（图 2）。
1847 年，冯?亥姆霍兹提出了能量代谢的概念，并通过探索 “能量守恒定律” 在生物系统中的应用进一步发展了这一理论，这是在迈尔等人的工作基础上进行的。此外，1906 年烟酰胺腺嘌呤二核苷酸（NAD）的发现为酶在能量代谢中的作用提供了关键的见解。1929 年，洛曼和菲斯克确定了 ATP 是一种关键的能量分子。此后，ATP 被认为是能量代谢的核心分子，催化了广泛的科学研究。
葡萄糖代谢是人体主要的能量产生机制，约占总能量供应的 50 - 70%。一个多世纪以来，对葡萄糖代谢的研究，早期主要集中在糖酵解上，拓宽了我们对细胞能量产生机制的理解。19 世纪 50 年代，路易斯?巴斯德首次揭示了微生物发酵的过程，为理解细胞如何将葡萄糖转化为能量提供了基础。1897 年，布赫纳发现无细胞提取物也能进行发酵。在之前的研究基础上，包括腺嘌呤核苷酸（AMP）的分离和恩伯登、帕纳斯对糖酵解途径的描述，以及洛曼对 ATP 的发现，迈耶霍夫对糖酵解途径进行了表征，并确定了涉及的酶。这个途径后来被命名为 “恩伯登 - 迈耶霍夫 - 帕纳斯途径”，并被认为是第一个被发现的代谢途径。在 20 世纪 20 年代和 30 年代，瓦尔堡进一步阐明了癌细胞中的糖酵解过程，在这个过程中葡萄糖被分解为乳酸。他观察到癌细胞即使在有氧条件下也 preferentially 选择糖酵解来产生能量，这一现象后来被称为 “瓦尔堡效应”。这一发现为癌症研究提供了新的途径，为理解癌细胞的代谢适应提供了重要的见解。
1931 年，瓦尔堡因发现呼吸酶的性质和机制而获得诺贝尔生理学或医学奖，为理解细胞呼吸中涉及的电子转移机制奠定了基础。他后来概念化了呼吸链，确定 NAD 作为电子载体，并发现了烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸（NADP+）。这为氧化磷酸化（OXPHOS）提供了基础，氧化磷酸化涉及电子通过一系列蛋白质复合物的转移，最终产生 ATP。1937 年，克雷布斯和亨塞尔特发现了三羧酸（TCA）循环，该循环在有氧条件下将丙酮酸转化为二氧化碳和水，同时产生能量。这一发现被认为是代谢研究的一个里程碑，为理解有氧条件下细胞能量产生的机制提供了关键的见解。TCA 循环是碳水化合物、脂肪和蛋白质（氨基酸）完全氧化的中心途径，是它们相互转化和能量释放的关键环节。1961 年，米切尔提出了化学渗透假说，以解释氧化磷酸化过程中质子梯度的形成和利用。这一理论后来被称为米切尔假说，彻底改变了对生物能量学的理解。此外，1957 年，博耶、沃克和斯库揭示了 ATP 合酶和 ATP 酶在葡萄糖代谢中的作用。他们的工作为驱动 ATP 合成的分子机制提供了关键的见解，进一步推动了对细胞能量代谢的认识。
葡萄糖代谢中涉及的其他途径和调节分子也被发现。1947 年，卡尔和格蒂?科里发现了科里循环，这是一种机制，通过这种机制，肌肉中通过无氧糖酵解产生的乳酸在肝脏中被转化回葡萄糖。在 1930 年至 1955 年期间，狄更斯、克勒诺和霍雷克的重要贡献导致了戊糖磷酸途径的识别和随后的完善。在细胞中，这个途径产生 NADPH，支持它们的抗氧化反应。20 世纪 80 年代，卡恩阐明了胰岛素受体在葡萄糖摄取和代谢中的作用，推进了对胰岛素信号和抵抗的理解。此外，1994 年，弗里德曼发现了瘦素，这是一种调节能量平衡和代谢的激素。
21 世纪以来，研究揭示了葡萄糖代谢的改变如何促进癌细胞生长，揭示了癌细胞中重新编程的代谢途径，并阐明了葡萄糖代谢在肿瘤发展中的作用。这些发现为癌症治疗提出了新的策略，为靶向癌细胞中的代谢改变提供了潜在的途径。
同时，随着葡萄糖代谢研究的不断进展，脂肪酸代谢过程也逐渐被阐明。脂肪酸代谢约占人体能量需求的 30 - 50%。20 世纪 20 年代，布洛尔和布尔对脂质在细胞功能和营养中的作用进行了初步研究。1929 年，乔治和米尔德丽德?布尔发现了某些脂肪酸的饮食必要性，强调特定的脂肪不仅为身体提供能量，而且在维持生命中起着关键作用。这些必需脂肪酸，包括著名的 ω-3 和 ω-6 脂肪酸，不能由身体合成，必须通过饮食获得。20 世纪 30 年代，格林和利普曼发现了依赖 ATP 的乙酰化酶，并阐明了辅酶 A 的作用和结构，揭示了它在脂肪酸代谢中的关键作用。这一发现有助于理解脂肪酸的激活和进入 β - 氧化过程。具体来说，β - 氧化产生的乙酰辅酶 A 进入 TCA 循环以产生 ATP。20 世纪 50 年代，布洛赫和莱宁揭示了胆固醇生物合成的复杂过程。此外，1971 年科里和斯库洛斯成功合成了前列腺素，20 世纪 70 年代，布朗和戈尔茨坦发现了低密度脂蛋白受体途径，这不仅为细胞提供了构建细胞膜和其他生物分子所需的胆固醇，而且有助于维持血浆中的胆固醇稳态。20 世纪 80 年代，氧化低密度脂蛋白在动脉粥样硬化中的作用被确定，增强了对脂肪酸代谢与心血管疾病关系的理解。21 世纪以来，代谢组学的发展使得对生物系统中的脂质进行全面分析成为可能，推进了对将脂质代谢与癌症进展联系起来的代谢途径的研究。
氨基酸代谢主要支持细胞成分的再合成或生物活性物质的合成，如酶和激素。在正常情况下，氨基酸代谢在能量供应中的作用有限。
随着能量代谢研究的拓宽，它与各种疾病的联系逐渐被揭示，同时代谢紊乱的治疗方法也在不断进步。20 世纪 50 年代，科里循环的发现揭示了乳酸在肝脏中转化回葡萄糖的生化途径，增强了我们对糖尿病等疾病中葡萄糖代谢的理解。20 世纪 80 年代，卡恩对胰岛素如何调节葡萄糖摄取和代谢提供了重要的见解，从而增强了我们对胰岛素抵抗和 2 型糖尿病（T2DM）的理解。同时，对脂肪酸代谢的深入研究强调了 FAO 在能量代谢中的关键作用，为理解脂肪在代谢疾病中的作用提供了重要线索。1994 年，瘦素这一调节能量平衡和体重的激素的发现，为治疗肥胖和癌症提供了新的可能性。20 世纪 90 年代，研究开始关注线粒体在能量代谢中的核心作用，将线粒体功能障碍确定为各种代谢疾病的一个促成因素，为开发针对线粒体的治疗方法提供了理论基础。21 世纪以来，研究越来越强调癌细胞中的代谢途径，揭示了改变的葡萄糖和脂质代谢如何支持癌细胞的生长和存活。此外，对癌细胞中谷氨酰胺代谢的研究确定了癌症治疗的新靶点，进一步阐明了代谢与癌症进展之间的关系。例如，研究人员可以通过调节能量代谢途径来影响肿瘤细胞的生长和存活，将代谢抑制剂整合到癌症治疗方案中的临床研究正在将代谢见解转化为治疗策略。随着基因组学和代谢组学的发展，代谢组学技术的应用使得对癌症、糖尿病和肥胖等代谢疾病的诊断和监测更加准确。最近的研究首次表明，心脏能量代谢的改变可以促进心脏再生。通过抑制 FAO，心肌细胞能量代谢从 FAO 转向糖酵解，从而触发心脏细胞的再生能力。

生理学中的能量代谢

能量代谢概述

生物体依靠能量来支持生长和繁殖、维持结构完整性和应对环境变化。能量代谢包括从食物来源中提取能量并将其用于各种生理活动的复杂生化过程。相关途径包括相互连接的过程，如糖酵解、柠檬酸循环（克雷布斯循环）和氧化磷酸化，这些过程由酶和代谢中间体严格调节。能量代谢的主要目标是产生 ATP，ATP 被认为是细胞能量交易的货币。ATP 在肌肉收缩、神经元信号传导和代谢合成等基本功能中起着关键作用。接下来的部分全面概述了能量代谢的不同方面，包括各种能量代谢类型的基本步骤以及调节其代谢的激素和信号系统（图 3）。

• 糖酵解：糖酵解是第一个被发现的代谢途径，“糖酵解” 一词来源于希腊语 “glykys”（意为甜）和 “lysis”（意为分裂）。它指的是单个葡萄糖分子分解为两个丙酮酸分子，丙酮酸是糖酵解的最终产物。在有氧条件下，丙酮酸通常进入线粒体进行氧化以产生乙酰辅酶 A。相反，在无氧条件下，丙酮酸被还原为乳酸。糖酵解有三个重要组成部分。首先，它是氧气有限或无线粒体细胞（如红细胞）中 ATP 产生的主要途径。其次，在氧气充足的条件下，糖酵解产生丙酮酸，丙酮酸随后进入线粒体的 TCA 循环产生 ATP。第三，糖酵解和 TCA 循环产生各种代谢物，这些代谢物可以参与合成代谢途径，用于 NADPH 的合成和重要成分的产生。

• TCA 循环：1937 年，一篇名为《柠檬酸在动物组织中间代谢中的意义》的重要研究首次提出了 TCA 循环的概念，该循环也被称为克雷布斯循环。TCA 循环通过促进各种分子（如脂肪酸、氨基酸和丙酮酸）进入循环，在真核细胞代谢中起着至关重要的作用。与线性途径不同，TCA 循环以循环方式运作，草酰乙酸既是柠檬酸合成的起始物质（由柠檬酸合酶催化），又是苹果酸脱氢酶产生的最终产物，确保了循环的持续更新。值得注意的是，这个途径被认为是兼性的，因为它为大分子合成（如脂质）提供中间体，并产生 NADH 和还原型黄素腺嘌呤二核苷酸（）分子，这些分子是通过氧化磷酸化产生 ATP 所必需的。由于其能够容纳多种底物，TCA 循环在细胞代谢中起着核心作用。

• 氧化磷酸化：氧化磷酸化是细胞内产生 ATP 的重要过程，特别是在有氧条件下作为细胞呼吸的一部分。氧化磷酸化的关键在于电子传递链（ETC），它由一系列蛋白质复合物组成，这些复合物从 NADH 和接受电子，并将它们传递给作为最终电子受体的氧气，氧气与质子结合形成水。在这个电子传递过程中释放的能量被转化为化学能量，导致 ADP 和无机磷酸（Pi）结合形成 ATP。这个过程是细胞能量代谢的核心，对于维持细胞和生物体的生命活动至关重要。

• 谷氨酰胺代谢：谷氨酰胺作为快速分裂细胞（包括造血干细胞和癌细胞）的主要能量来源起着至关重要的作用。谷氨酰胺通过特定的转运蛋白（如 SLC1A5、SLC38A1 和 SLC38A2）被细胞摄取。一旦进入细胞，它就用于细胞质中的各种生物合成过程，包括己糖胺的产生、核苷酸的合成和天冬酰胺的形成。谷氨酰胺酶（GLS）通过催化其水解并释放铵离子，将谷氨酰胺转化为谷氨酸。产生的线粒体谷氨酸可以离开线粒体进入细胞质，在那里这种输出的谷氨酸在谷胱甘肽和非必需氨基酸（NEAAs）的合成中发挥作用。线粒体中的谷氨酸进一步转化为 α- 酮戊二酸