发现线粒体新 “电” 途：醌红素重塑哺乳动物电子传递链对抗缺氧困境

在哺乳动物电子传递链（ETC）研究中，为探究富马酸还原机制及开发缺氧相关疾病治疗策略，研究人员开展了关于醌红素（RQ）的研究。结果发现 RQ 可将电子传递给富马酸，重编程 ETC 能减轻缺氧损伤。这为治疗缺氧相关疾病提供了新方向。

　　在细胞的微观世界里，线粒体就像一座 “能量工厂”，为细胞的各种生命活动提供能量。电子传递链（ETC）在这个过程中起着关键作用，它通过一系列复杂的氧化还原反应，将电子传递给最终的电子受体，从而产生能量。在哺乳动物中，泛醌（UQ）一直被认为是电子传递链中唯一已知的电子载体，它通常将电子传递给氧气（O2）。然而，在缺氧的情况下，电子传递会出现一些异常现象，比如富马酸会成为电子受体，但这一过程的具体机制并不清楚，而且传统的电子传递理论难以解释为何在某些情况下富马酸还原反应能够发生，这就像在黑暗中摸索，充满了未知。

为了揭开这些谜团，来自美国麻省大学医学院（UMass Chan Medical School）等机构的研究人员展开了深入研究。他们的研究成果发表在《Cell》杂志上，为我们理解线粒体的功能和缺氧相关疾病的治疗带来了新的曙光。

研究人员主要采用了以下几种关键技术方法：首先是液相色谱 - 质谱（LC - MS）技术，通过该技术对线粒体中的电子载体进行检测和分析，从而确定醌红素（RQ）的存在及其含量；其次是稳定同位素示踪技术，利用13C5 - 谷氨酰胺和13C4 - 天冬氨酸等示踪剂，追踪电子传递和代谢途径；此外，还运用了基因工程技术，如构建表达 RquA 的细胞系，以改变电子传递途径并研究其功能。研究样本主要来源于小鼠和人类的组织，以及多种细胞系。

研究结果

1. 醌红素存在于哺乳动物线粒体且组织分布不同：研究人员发现，在小鼠和人类的某些组织（如肾脏、大脑等）的线粒体中存在醌红素（RQ）。通过 LC - MS 分析，他们检测到了 RQ 及其还原形式的存在，并且发现 RQ 在不同组织中的含量有显著差异，在大脑、肾脏和胰腺中的含量较为丰富。同时，RQ 在体内的含量远低于 UQ，且其合成似乎具有组织特异性，在体外培养的细胞中则难以检测到 RQ。
2. 醌红素在哺乳动物 ETC 中传递电子至富马酸：RQ 的标准还原电位（ - 63mV）低于富马酸（ + 30mV），这使得它能够在热力学上促进富马酸的还原。研究人员通过构建表达 RquA 的细胞系和使用 RQ 类似物，发现 RQ 可以通过琥珀酸脱氢酶（SDH）将电子传递给富马酸，并且这种电子传递过程不依赖于环境中的氧气水平。通过稳定同位素示踪实验，进一步证实了 RQ 能够驱动富马酸还原，而 UQH?的积累并非是富马酸还原的必要条件。
3. UQ 和 RQ 支持不同的线粒体功能程序：UQ 和 RQ 所引导的电子传递路径不同，对线粒体功能的影响也有所差异。RQ 绕过了电子传递链中的复合物 III 和 IV，直接将电子传递给富马酸，这导致其产生的 ATP 和活性氧（ROS）水平低于 UQ 途径。同时，RQ/fumarate ETC 能够维持较低水平的线粒体 ATP 合成，支持复合物 I 介导的 NADH 氧化，并且在维持从头嘧啶合成方面与 UQ 具有同等作用。此外，RQ 还能降低细胞内的 ROS 水平，减少氧化应激。
4. 重编程 ETC 至 RQ/fumarate 途径在缺氧中具有保护作用：由于 RQ 将电子传递给富马酸而非氧气，研究人员推测使用 RQ/fumarate ETC 的细胞可能对缺氧环境更具抵抗力。实验结果表明，重编程 ETC 从 UQ/O2途径转换到 RQ/fumarate 途径，能够保护细胞免受缺氧诱导的线粒体损伤和代谢应激，减少 ROS 的积累，从而维持细胞的正常功能。
5. 重编程 ETC 减轻缺血再灌注损伤：在体内实验中，研究人员通过病毒载体诱导小鼠肝脏中 RquA 的表达，改变了 RQ:UQ 的比例，发现 RQ 能够在体内将电子传递给富马酸，并且改变线粒体的功能。此外，使用 RQ 类似物 HKJS - 001 处理小鼠，在 hindlimb ischemia（HLI）模型中，发现 HKJS - 001 能够保护组织免受氧化损伤，加速组织恢复，减轻缺血再灌注损伤。

研究结论与讨论

本研究首次在哺乳动物中发现了醌红素（RQ）这一电子载体，它能够在电子传递链中独立于氧气水平，将电子传递给富马酸，为电子传递链增加了新的灵活性。通过重编程电子传递链至 RQ/fumarate 途径，可以减轻缺氧和缺血再灌注损伤，这为治疗缺氧相关疾病，如线粒体肌病、癌症、糖尿病、肥胖症、肺部疾病和镰状细胞贫血等，提供了新的潜在治疗策略。

然而，目前该研究仍存在一些局限性。例如，哺乳动物 RQ 的生物合成途径尚未明确，这限制了对其生理作用的深入理解，也阻碍了体内 RQ 功能的进一步研究。此外，虽然研究表明 RQ 在治疗缺氧相关疾病方面具有潜力，但仍需进一步研究其安全性，特别是在肿瘤治疗中的应用，需要警惕其可能对肿瘤生长的促进作用。

总体而言，这项研究为生命科学和健康医学领域开辟了新的研究方向，为后续开发针对缺氧相关疾病的治疗方法提供了重要的理论基础和潜在的治疗靶点，具有重要的科学意义和临床应用前景。