三阴性乳腺癌治疗新突破：化疗与免疫治疗组合的细胞机制

本研究聚焦三阴性乳腺癌（TNBC）治疗难题，探讨化疗药物（PTX和Nab-PTX）与免疫检查点抑制剂（ATZ）组合的免疫细胞机制，揭示了Nab-PTX诱导肥大细胞扩张及其对免疫微环境的重塑作用，为优化治疗策略提供新方向。

　　三阴性乳腺癌（TNBC）是乳腺癌中最难治疗的亚型之一，传统化疗药物如紫杉醇（PTX）和白蛋白结合型紫杉醇（Nab-PTX）在治疗中存在耐药性问题，而免疫检查点抑制剂（ICB）如阿特珠单抗（ATZ）在部分患者中效果有限。为了突破这一瓶颈，国家癌症中心/中国医学科学院肿瘤医院的研究人员开展了一项研究，通过单细胞RNA测序技术深入剖析了不同治疗方案对TNBC肿瘤免疫微环境（TIME）的影响，揭示了Nab-PTX联合ATZ治疗的独特细胞机制，为优化TNBC治疗策略提供了重要依据。该研究发表在国际知名期刊《Cancer Cell》上。

研究背景

三阴性乳腺癌（TNBC）因缺乏雌激素受体、孕激素受体和人表皮生长因子受体2（HER2）的表达而得名，是乳腺癌中最难治疗的亚型之一。传统化疗药物如紫杉醇（PTX）和白蛋白结合型紫杉醇（Nab-PTX）是TNBC的主要治疗手段，但耐药性问题限制了其疗效。近年来，免疫检查点抑制剂（ICB）如阿特珠单抗（ATZ）为癌症治疗带来了革命性变化，但在TNBC中，其疗效仅在部分患者中显现。因此，探索化疗与免疫治疗的联合方案成为当前研究的热点。

研究方法

研究人员收集了44名TNBC患者的78份肿瘤活检样本，这些患者接受了Nab-PTX、PTX或其与ATZ的联合治疗。通过单细胞RNA测序（scRNA-seq）技术，研究人员对肿瘤免疫微环境中的免疫细胞进行了高分辨率分析，鉴定出171,350个来自Nab-PTX+ATZ组、81,921个来自PTX+ATZ组、131,076个来自Nab-PTX组和63,147个来自PTX组的免疫细胞，涵盖了T细胞、B细胞、NK细胞和髓系细胞等主要免疫细胞类型。此外，研究人员还结合了多色免疫组化（IHC）染色和小鼠模型实验，进一步验证了单细胞测序的结果。

研究结果

免疫细胞图谱与动态变化

研究人员发现，Nab-PTX联合ATZ治疗能够显著重塑TNBC的免疫微环境。与PTX+ATZ相比，Nab-PTX+ATZ能够重编程T细胞亚群，特别是增加TCF7⁺干细胞样效应记忆CD8⁺ T细胞（T_sem）和CD4⁺ T滤泡辅助细胞（T_fh）。此外，Nab-PTX还能够扩张肥大细胞和促炎性巨噬细胞，而PTX则没有这种效果。通过小鼠模型实验，研究人员进一步证实了肥大细胞在抗肿瘤免疫中的关键作用，激活肥大细胞能够显著增强PD-L1阻断的疗效。

CD8⁺ T细胞的动态变化

研究人员鉴定出12种异质性的CD8⁺ T细胞亚群，包括幼稚T细胞（T_n）、中央记忆T细胞（T_cm）、效应T细胞（T_eff）和干细胞样效应记忆T细胞（T_sem）等。结果显示，Nab-PTX+ATZ治疗能够减少耗竭性T细胞（T_ex）的比例，同时增加T_sem的水平，而PTX+ATZ则表现出相反的趋势。这表明Nab-PTX+ATZ能够有效阻止T细胞耗竭，促进免疫反应的持续性。

肥大细胞的关键作用

肥大细胞在TNBC免疫微环境中扮演了重要角色。研究人员发现，Nab-PTX治疗能够显著增加肥大细胞的浸润，且与治疗响应呈正相关。通过小鼠模型实验，研究人员激活肥大细胞后发现，肿瘤内T细胞和B细胞的浸润显著增加，且肿瘤生长受到抑制。这表明肥大细胞可能通过促进T细胞和B细胞的招募，增强抗肿瘤免疫反应。

研究结论与讨论

本研究揭示了Nab-PTX联合ATZ治疗在TNBC中的独特细胞机制，特别是通过扩张肥大细胞和重塑免疫微环境来增强免疫治疗的疗效。这一发现不仅为TNBC的治疗提供了新的靶点和策略，还强调了肥大细胞在抗肿瘤免疫中的潜在价值。未来的研究可以进一步探索肥大细胞激活剂与免疫检查点抑制剂的联合应用，以期为TNBC患者带来更好的治疗效果。