编辑推荐：
在肿瘤研究领域，肿瘤异质性及细胞间相互作用对肿瘤发展的影响尚不明确。研究人员围绕 “乳酸如何调节肿瘤发展” 展开研究。结果发现，乳酸通过抑制癌细胞分化、促进去分化，调节肿瘤动态发展，这为理解肿瘤耐药和复发机制提供依据，也为肿瘤治疗提供新思路。
在人体的微观世界里，肿瘤的发生发展一直是医学领域的难题。肿瘤细胞如同狡猾的 “敌人”，它们具有显著的遗传和表型异质性。就像肠道肿瘤，里面既有具有高增殖能力的癌症干细胞（CSCs），又有分化的癌细胞（CDCs）。这些细胞之间的相互作用以及它们独特的代谢方式，对肿瘤的发展、治疗抵抗和复发有着至关重要的影响，但目前人们对这些机制却知之甚少。
乳酸，这个在肿瘤微环境中大量产生的代谢物，一直以来备受关注。它就像一把 “双刃剑”，在肿瘤的发展过程中扮演着多种角色。然而，乳酸究竟如何影响肿瘤细胞的命运，比如干细胞特性、分化和可塑性等，此前并不清楚。为了揭开这些谜团，来自荷兰多个研究机构（包括 University Medical Center Utrecht、Radboud University Nijmegen 等）的研究人员开展了深入研究。他们的研究成果发表在《Cell Metabolism》杂志上，为肿瘤研究领域带来了新的曙光。
研究人员为了探究乳酸对肿瘤发展的调控机制，运用了多种关键技术方法。在实验模型构建方面，他们使用了人类肿瘤类器官（包括 TPO3 和 TPO4 等），这些类器官能很好地模拟肿瘤组织的结构和细胞动态 。在检测分析技术上，采用了基因编码的荧光报告基因，结合基于机器学习的细胞追踪器 CellPhenTracker，实现对细胞类型、代谢变化和细胞谱系轨迹的高分辨率追踪。同时，利用单细胞 RNA 测序、代谢组学分析、染色质可及性分析等技术，从多个层面深入解析细胞的分子机制。此外，研究中还使用了多种抑制剂和诱导剂处理细胞，观察细胞的变化。
下面来看看具体的研究结果：
- CSCs 和 CDCs 的乳酸代谢差异：研究人员通过免疫染色、单细胞 RNA 测序等方法分析发现，在人体结肠及结肠肿瘤中，CSCs 和 CDCs 存在代谢差异。CDCs 的单羧酸转运蛋白 4（MCT4）水平较高，糖酵解评分也更高，产生的乳酸更多；而 CSCs 的线粒体代谢（氧化磷酸化，OXPHOS）评分更高，对乳酸的摄取能力更强。这种差异表明两种细胞在利用葡萄糖和乳酸的方式上有所不同，暗示它们之间可能存在乳酸交换12。
- 乳酸对 CSCs 数量的影响：研究发现，肿瘤微环境中的高乳酸水平能显著增加 CSCs 的数量。通过 4D 成像和细胞命运分类分析表明，乳酸通过抑制 CSC 分化和诱导 CDCs 去分化为增殖性 CSC 状态，从而增加 CSC 群体。同时，乳酸还能改变细胞周期和克隆大小，虽然延长了细胞周期，但增加了增殖性 CSC 的数量，使得肿瘤类器官的生长不受影响34。
- 乳酸对代谢重编程的影响：代谢组学分析显示，乳酸能重塑肿瘤细胞代谢，增加三羧酸循环（TCA）中间体、丙酮酸和乙酰辅酶 A（CoA）水平，增强线粒体呼吸。尽管线粒体活性对诱导 CSC 特性很重要，但阻断丙酮酸进入线粒体并不能阻止乳酸或二氯乙酸（DCA）诱导的 CSC 增加，说明乳酸可独立于丙酮酸支持线粒体活动56。
- 乳酸对表观遗传的调控：RNA 测序和染色质相关分析表明，乳酸能增强组蛋白乙酰化和 MYC 基因位点的染色质可及性，从而激活 MYC 基因表达。抑制组蛋白乙酰化或 MYC 表达，能部分逆转乳酸诱导的 CSC 增加和去分化现象，说明乳酸通过表观遗传调控 MYC，进而影响肿瘤发展78。
- MYC 在乳酸诱导的肿瘤发展中的作用：通过分析公共 RNA 数据集和进行功能实验发现，乳酸诱导的肿瘤发展和细胞可塑性依赖于 MYC。BRD4 作为一种识别乙酰化赖氨酸残基的表观遗传阅读器，在乳酸诱导的 MYC 激活和 CSC 增加中起关键作用。抑制 BRD4 或 MYC，能显著抑制乳酸诱导的 CSC 增加和去分化，表明 MYC 是乳酸调控肿瘤发展的重要下游效应因子910。
在研究结论和讨论部分，该研究揭示了乳酸在肿瘤发展中的关键作用，它作为肿瘤微环境中的重要代谢物，通过调节细胞代谢、表观遗传和细胞命运，维持 CSC 群体，促进肿瘤发展。这一发现为理解肿瘤耐药和复发机制提供了新视角，提示针对肿瘤代谢和 BRD4 的抑制剂有望成为预防肿瘤复发的有效策略。然而，研究也存在一些局限性，如对 SMAD4 突变引发的代谢差异的分子机制理解还不够深入，MYC knockdown 在后期传代表型不稳定等。但总体而言，该研究为肿瘤治疗领域开辟了新的研究方向，有助于推动更有效的肿瘤治疗策略的开发。
