NUP98 致癌融合物中苯丙氨酸 - 甘氨酸重复序列形成凝聚物，选择性分隔转录共激活因子：开启癌症转录调控机制新认知

为探究 NUP98 致癌融合驱动的凝聚物激活癌基因的机制，研究人员开展 NUP98 - PHF23 相关研究。结果表明，PHD 结构域引导凝聚物定位，FG 重复序列决定凝聚物组成与基因激活，还启动正反馈回路驱动癌症转录程序，为癌症研究提供新视角。

　　NUP98 反复出现的致癌融合会产生被称为凝聚物（condensates）的高阶聚集体。NUP98 致癌融合驱动的凝聚物如何激活癌基因，目前仍知之甚少。在此，研究人员探究了 NUP98 - PHF23，它是 NUP98 富含苯丙氨酸 - 甘氨酸（FG）重复序列的无序区域，与 PHF23 的 H3K4me³/2 结合植物同源结构域（PHD）手指结构域形成的致白血病嵌合体。通过诱变、蛋白质组学、基因组学和凝聚物重构等综合分析表明，PHD 结构域将凝聚物靶向 H3K4me³/2 标记的发育基因，而 FG 重复序列决定凝聚物的组成和基因激活。FG 重复序列对于形成能分隔特定转录调节因子（特别是 KMT2/MLL H3K4 甲基转移酶、组蛋白乙酰转移酶和 BRD4）的凝聚物至关重要。当与基因组位点相连时，FG 重复序列足以分隔转录调节因子并激活报告基因。NUP98 - PHF23 组装与染色质结合的凝聚物，分隔多个正向调节因子，启动一个读取和写入活性组蛋白修饰的前馈回路。这种相互作用网络在原癌基因处维持开放的染色质景观，从而驱动癌症转录程序。