解析三异聚体 GluN1-2B-2D NMDAR 通道门控与阻断的结构基础：解锁神经可塑性奥秘

为探究三异聚体 NMDAR 配体门控和通道阻断的结构机制，研究人员对成年大脑中的三异聚体 GluN1-2B-2D NMDAR 进行鉴定和表征，解析其在激活、抑制及 S-(+)- 氯胺酮阻断状态下的结构，为认知调节的亚型选择性靶向提供见解。

　　N - 甲基 - D - 天冬氨酸受体（NMDAR_s）不同亚型被谷氨酸和共激动剂甘氨酸离散激活，这对神经可塑性至关重要。一种特殊变体 —— 由结合甘氨酸的 GluN1 和两种结合谷氨酸的 GluN2 亚基组成的三异聚体受体，具有独特的药理学特性，尤其是对抗抑郁通道阻滞剂 S-(+)- 氯胺酮的敏感性增强。尽管意义重大，但三异聚体 NMDAR_s的配体门控和通道阻断的结构机制仍不清楚。在此，研究人员鉴定并表征了成年大脑中的三异聚体 GluN1-2B-2D NMDAR，解析了其在激活、抑制和 S-(+)- 氯胺酮阻断状态下的结构。这些结构揭示了依赖配体的构象动力学，这种动力学调节着细胞外结构域和跨膜通道之间的张力，进而控制通道的门控和阻断。此外，研究人员还证明抑制剂 (S)-DQP-997-74 可选择性地解除 GluN2D 中的连接子张力，为认知调节的亚型选择性靶向提供了思路。