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为探究营养参与妊娠过程的分子机制，中国农业大学研究人员开展了蛋氨酸对母胎免疫耐受和子宫内膜容受性影响的研究。结果表明，蛋氨酸可改善妊娠结局，其机制与调节白细胞介素 - 5（IL-5）分泌等有关。该研究为成功妊娠提供了潜在营养策略。
在生命的奇妙旅程中，怀孕无疑是一个至关重要且充满奥秘的阶段。母胎免疫耐受和子宫内膜容受性，这两个关键环节如同精密仪器上的重要齿轮，对成功妊娠起着决定性作用。母胎免疫耐受就像是母亲免疫系统为胎儿筑起的一道特殊防线，让母亲的身体能够接纳这个携带一半外来基因的小生命；而子宫内膜容受性则如同肥沃的土壤，只有这片 “土壤” 足够适宜，胚胎才能顺利着床、发育。然而，目前关于营养在这两个过程中所扮演的角色，其分子机制在很大程度上仍是未知的。这就好比在黑暗中摸索，虽然知道前方有重要的东西等待发现，但却缺乏清晰的指引。为了揭开这层面纱，中国农业大学的研究人员勇挑重担，开展了一项极具意义的研究。
研究人员将目光聚焦在蛋氨酸（Methionine）这一关键物质上，试图探究它在母胎免疫耐受和子宫内膜容受性方面的潜在作用。他们通过一系列精心设计的实验，最终得出了令人瞩目的结论：母源蛋氨酸的供应能够显著改善妊娠结局，而这一过程与白细胞介素 - 5（IL-5）的浓度密切相关。从机制上看，蛋氨酸可以诱导胚胎分泌 IL-5，进而增强子宫内 CD4
+ T 细胞向 IL-5
+ Th2 细胞的转化，改善母胎免疫耐受；同时，蛋氨酸介导的 IL-5 分泌还能激活核因子 κB（NF-κB）通路，增强子宫内膜细胞中整合素 αvβ3 的表达，提高子宫内膜容受性。此外，蛋氨酸还能通过影响转录因子 Eomesodermin（Eomes）的 DNA 甲基化和转录水平，来调节 IL-5 的转录。这一研究成果发表在《Cell Reports》上，为成功妊娠提供了全新的潜在营养策略，就像在黑暗中点亮了一盏明灯，为后续的研究和临床实践指明了方向。
在研究过程中，研究人员运用了多种关键技术方法。他们建立了动物模型，包括大鼠和猪模型，通过给不同孕期的动物饲喂不同蛋氨酸含量的饲料来观察其影响。在细胞实验方面，进行了细胞培养、转染等操作，还运用了免疫荧光染色技术观察蛋白表达，通过流式细胞术分析细胞亚群变化，利用高通量测序技术（如全基因组甲基化测序（WGBS）、RNA 测序（RNA-seq）等）探究基因表达和甲基化状态的改变。
下面来详细看看研究结果：
- 蛋氨酸改善胚胎发育和妊娠结局：研究人员采用中心复合设计（CCD），给 220 只怀孕大鼠饲喂 22 种不同营养水平的饲料，发现蛋氨酸在影响胚胎着床部位数量方面作用最为显著。在体外培养大鼠受精卵时，添加 75 和 87.5 mM 蛋氨酸能显著提高囊胚率。给怀孕大鼠饲喂含蛋氨酸的饲料，可增加着床部位数量；而孕期缺乏蛋氨酸则会降低分娩率、窝产仔数和活仔数，长期缺乏还会使新生大鼠平均出生体重下降。此外，母鼠孕期蛋氨酸缺乏会影响子代的繁殖性能，不过经适当补充后，再次妊娠时相关指标差异不明显。这一系列实验表明，蛋氨酸状态对母亲和子代的妊娠健康都至关重要。
- 蛋氨酸增强胚胎 IL-5 分泌和母胎界面免疫稳态：通过对不同蛋氨酸水平饲料喂养的猪进行血清细胞因子检测，发现血清 IL-5 水平与母猪繁殖性能密切相关。在大鼠实验中，补充蛋氨酸能显著提高血清和子宫液中蛋氨酸、S - 腺苷甲硫氨酸（SAM）和 IL-5 的浓度，免疫荧光染色也显示补充蛋氨酸可增加囊胚中 IL-5 的表达。进一步实验发现，蛋氨酸能促进滋养层细胞分泌 IL-5，增强 CD4+ T 细胞向 IL-5+ Th2 细胞的转化，改善母胎界面的免疫稳态。
- 蛋氨酸通过 IL-5 调节子宫 NF-κB 通路和母胎免疫耐受：建立人源和猪源胚胎的体外着床模型发现，敲除 IL-5 会损害胚胎着床，而补充蛋氨酸可提高胚胎黏附率。检测发现，补充蛋氨酸能增加子宫内膜细胞中 p65 NF-κB 和整合素 αvβ3 的表达，激活 NF-κB 通路，提高子宫内膜容受性。在体内实验中，给小鼠受精卵或子宫角注射 IL-5 或抗 IL-5 单克隆抗体，结果表明 IL-5 能增加着床部位数量，改善胚胎着床，同时在母胎免疫耐受中也发挥关键作用。在免疫性自然流产小鼠模型中，补充蛋氨酸和注射 IL-5 可增加着床胚胎数量，增强 NF-κB 磷酸化和 αvβ3 表达，改善母胎免疫耐受。
- 蛋氨酸通过调节转录因子 Eomes 的甲基化增强 IL-5 转录：利用标记的蛋氨酸培养猪滋养层细胞，发现蛋氨酸参与核酸和蛋白质的合成。对大鼠囊胚进行测序分析发现，蛋氨酸对 DNA 和组蛋白甲基化有相反的调节作用。进一步研究发现，蛋氨酸可调节 Eomes 的表达，Eomes 能直接结合 IL-5 启动子抑制其转录，而蛋氨酸可阻止这种结合，促进 IL-5 表达，改善母胎免疫耐受。
- 蛋氨酸调节胎盘 EOMES 和 IL-5 的表达：检测孕期不同时间点胎盘的 SAM 和 SAH 浓度，发现补充蛋氨酸会使胎盘在不同时间点的 SAM 浓度增加，部分时间点 SAH 浓度也增加。同时，蛋氨酸会降低胎盘 EOMES 蛋白表达，增加 IL-5、IL-5RA、p65 NF-κB 和整合素 αvβ3 的表达。对胎盘进行 RNA-seq 分析发现，蛋氨酸缺乏或补充会影响一些与免疫调节等相关基因的表达，表明蛋氨酸对胎盘发育和母胎免疫耐受有长期影响。
研究结论表明，蛋氨酸通过调节 Eomes 的甲基化影响 IL-5 的转录，进而调节母胎免疫耐受和子宫内膜容受性，改善胚胎发育和妊娠结局。这一研究成果意义重大，它揭示了蛋氨酸和 IL-5 在母胎免疫耐受中的新功能，为理解营养与妊娠的关系提供了新视角。同时，也为临床实践中通过营养干预提高妊娠成功率提供了理论依据，有望开启成功妊娠的新策略。不过，该研究也存在一定局限性，例如 IL-5 在人类母胎免疫中的作用还需更多临床样本验证，多种细胞因子间的潜在协同效应未深入研究，表观遗传修饰间的复杂相互作用也有待进一步探索。但这并不影响其为后续研究奠定坚实基础，相信在未来，随着研究的不断深入，人们对妊娠过程中营养作用的认识会更加全面，从而更好地保障母婴健康。
