MAIT细胞通过DNGR-1依赖的cDC1通路在无菌性肺损伤中发挥保护作用

本期推荐：牛津大学团队揭示MAIT细胞调控肺纤维化新机制。研究人员通过单细胞测序和 adoptive transfer 实验，发现MAIT细胞通过IFN-α/IL-18激活后促进CD103+ cDC1聚集，经DNGR-1通路减轻肺损伤。该研究为特发性肺纤维化(IPF)治疗提供新靶点，发表于《Cell Reports》。

　　在呼吸系统疾病领域，特发性肺纤维化(IPF)因其高致死率和有限治疗手段被称为"不是癌症的癌症"。这种以进行性肺组织瘢痕化为特征的疾病，五年生存率不足50%。传统观点认为免疫系统过度激活会加剧纤维化，但牛津大学张夏维（Xiawei Zhang）和李帅霖（Shuailin Li）团队在《Cell Reports》发表的研究颠覆了这一认知——他们发现黏膜相关恒定T细胞(MAIT cells)竟能通过意想不到的机制保护肺组织。

研究团队首先构建了博来霉素诱导的小鼠肺损伤模型，这种药物能模拟人类IPF的病理特征。通过单细胞RNA测序(scRNA-seq)和光谱流式细胞术，他们观察到MAIT细胞在损伤早期就被IFN-α和IL-18迅速激活，其聚集速度远超常规αβ T细胞。基因表达谱显示这些细胞上调了组织修复相关基因，同时产生GM-CSF、IFN-γ等细胞因子。当使用MR1基因敲除(Mr1^-/-)小鼠时，发现缺乏MAIT细胞的小鼠出现更严重的体重下降和胶原沉积，提示MAIT细胞具有保护作用。

深入机制研究发现，MAIT细胞通过促进I型经典树突状细胞(cDC1)的聚集发挥作用。这些CD103⁺ cDC1高表达一种名为DNGR-1(CLEC9A)的特殊受体。当研究人员将体外培养的树突状细胞过继转移给Mr1^-/-小鼠时，肺损伤显著减轻；而用抗体阻断DNGR-1后，这种保护作用消失。这揭示了一条全新的MAIT-cDC1-DNGR-1组织保护轴。

人类数据验证更具临床意义。分析特发性肺纤维化患者的单细胞图谱显示，患者肺组织中MAIT细胞呈现激活状态（高表达CD69），且cDC2亚群明显增多。这表明小鼠研究发现可能同样适用于人类疾病。

该研究的突破性在于：首次阐明MAIT细胞在无菌性肺损伤中的保护作用；发现DNGR-1这一潜在治疗靶点；为IPF等纤维化疾病提供了"增强保护性免疫"的新治疗思路。未来或可通过调节MAIT细胞活性或靶向DNGR-1通路开发新型抗纤维化疗法。研究采用的MAIT细胞扩增模型（鼠伤寒沙门氏菌预处理）成功模拟了人类肺部MAIT细胞特征，增强了结果的转化医学价值。

技术方法上，研究整合了多组学分析：通过流式细胞术追踪免疫细胞动态；采用bulk RNA-seq和scRNA-seq解析转录组变化；利用CITE-seq同时检测转录组和表面标志；构建Mr1^-/-基因敲除模型验证功能；通过BMDCs过继转移明确细胞互作机制。

研究结果部分：

1. "MAIT细胞在博来霉素处理后以细胞因子依赖方式被招募和激活"：光谱流式显示MAIT细胞在损伤3天时CD69表达达峰值，且该过程依赖IFN-αR和IL-18R信号。
2. "MAIT细胞缺陷小鼠出现肺免疫反应失调"：Mr1^-/-小鼠表现为cDC1聚集缺陷、单核细胞增多，转录组显示CCL2和IL-6等促纤维化因子上调。
3. "MAIT细胞通过cDC1-DNGR-1信号通路对抗肺损伤"：单细胞轨迹分析发现MAIT细胞调控pre-DC向cDC1分化，DNGR-1阻断实验证实其介导保护作用。
4. "人类IPF数据提示MAIT细胞的潜在保护作用"：患者MAIT细胞激活特征与小鼠模型一致，且肺部DC亚群变化相似。

结论与讨论强调，该研究建立了MAIT细胞与先天免疫的新型调控网络，其核心是MAIT细胞通过细胞因子"号召"cDC1到损伤部位，后者通过DNGR-1感知组织损伤信号进而限制炎症。这种机制可能在多种屏障器官的损伤修复中保守存在。研究也存在局限：人类数据样本量较小；MAIT细胞对cDC2的调控机制尚不明确。这些发现为开发纤维化疾病的新型免疫调节疗法奠定了重要基础。