《Cell Reports》：Hybrid immunity-based induction of durable pan-endemic-coronavirus immunity in the elderly
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在新冠疫情防控中，面对反复接种和感染导致的免疫复杂情况，以及老年人免疫保护难题，研究人员开展 “Hybrid immunity-based induction of durable pan-endemic-coronavirus immunity in the elderly” 主题研究。结果显示混合免疫能增强全流行冠状病毒特异性免疫，这为疫苗研发提供新思路。
新冠疫情给全球带来了巨大挑战，在防控过程中，我们面临着诸多难题。随着反复接种疫苗和感染，全球人群针对新冠病毒（SARS-CoV-2）产生了复杂多样的混合免疫状态。然而，中和抗体在黏膜表面快速衰减，这使得我们难以诱导持久的无菌免疫，无法有效预防再次感染。同时，SARS-CoV-2 不断出现免疫逃逸突变，现有血清抗体对其的中和作用大打折扣。在老年人群体中，情况更为严峻，他们不仅面临着免疫力随年龄下降的问题，还可能伴有多种基础疾病，这使得他们对严重疾病的抵抗力较弱。此外，目前我们对人群中针对泛人类地方性冠状病毒（PHEC）的 T 细胞免疫反应了解不足，特别是在老年人中的情况，这对于评估群体免疫水平和制定有效的防控策略至关重要。
为了解决这些问题，来自德国柏林工业大学和柏林夏里特医学院（Charite′ -Universita¨ tsmedizin Berlin）等机构的研究人员开展了一项重要研究，相关成果发表在《Cell Reports》上。
研究人员为了深入探究 SARS-CoV-2 特异性和 PHEC 特异性的 T 细胞免疫反应，采用了一系列关键技术方法。他们从 Charite′ Corona Protect（CCP）研究中招募了大量参与者，构建了包含不同免疫背景的样本队列。通过冠状病毒 RT-qPCR 检测 SARS-CoV-2 RNA，以此确定感染情况；运用血清学检测分析相关抗体水平；利用 Ex vivo T cell stimulation 和 Flow cytometry 等技术，测量不同肽池刺激下 T 细胞的免疫反应。
研究结果如下：
- SARS-CoV-2（不含刺突蛋白）反应性 CD4+ T 细胞识别无症状感染者：研究人员评估了 1024 名个体，通过用包含或不包含刺突糖蛋白特异性肽的肽池刺激外周血单个核细胞（PBMCs），发现 CD4+ T 细胞对不含刺突蛋白的 SARS-CoV-2 特异性肽（DES）的反应，能够识别出部分未报告感染的接种者中的无症状感染者。并且，感染会导致 DES 反应性 T 细胞频率增加，进一步证实了这一发现。
- 混合 SARS-CoV-2 刺激扩展 PHEC 免疫：研究人员鉴定出一组针对祖先 SARS-CoV-2 变体的 PHEC 交叉反应性 CD4+ T 细胞表位。通过实验发现，大多数 PHEC 表位突变率较低，混合免疫（感染和接种）能增强对 PHEC 肽池的 T 细胞反应，且这种反应在感染后会增强，具有较高的反应率和细胞亲和力，对奥密克戎（Omicron）变异株也能保持一定的免疫反应。
- 泛冠状病毒反应性 T 细胞在老年人中未显示频率或亲和力降低，但多功能性有所变化：研究人员分析了 70 岁及以上人群的 T 细胞反应，发现他们的 CD4+或 CD8+ T 细胞对 SARS-CoV-2 表位或 PHEC 表位的反应，在数量和质量（TCR 亲和力）上与其他年龄段没有显著差异，但整体 T 细胞对对照肽池的反应显著下降，且 PHEC 特异性 T 细胞的多功能性降低。
研究结论和讨论部分指出，该研究详细描绘了成人和老年人的 SARS-CoV-2 特异性 T 细胞反应，确定了混合免疫和 PHEC 反应性细胞免疫的特征。T 细胞免疫检测能够区分感染和接种诱导的免疫反应，以及 SARS-CoV-2 特异性和 PHEC 特异性免疫反应。混合刺激可增强 SARS-CoV-2 T 细胞免疫，对 PHEC 特异性 T 细胞免疫也有积极影响。PHEC 特异性免疫在预防未来 SARS-CoV-2 变体和冠状病毒溢出感染方面具有重要潜力，即使在老年人中，混合免疫激发的泛冠状病毒反应性 T 细胞也能作为持久的冠状病毒特异性免疫的标志。然而，该研究也存在一定的局限性，如使用的 PHEC 表位集不完整，研究期间病毒不断变异，样本队列异质性较高等。但总体而言，这项研究为未来疫苗策略的制定提供了重要依据，强调了将 PHEC T 细胞表位纳入疫苗设计的重要性，有望增强对 SARS-CoV-2 及其变体的免疫保护，特别是为保护脆弱人群提供了新的思路和方向。
