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在生发中心（GC）反应研究中，研究人员为探究低亲和力 B 细胞在竞争中的命运，以多价病毒样颗粒抗原开展研究。结果发现，低亲和力 B 细胞不仅能参与 GC 反应，还在竞争中加速亲和力成熟。这为理解 GC 反应机制及疫苗开发提供了新视角。
在免疫反应的奇妙世界里，生发中心（Germinal Center，GC）堪称一座 “抗体工厂”，它在产生有效的抗病毒反应中起着关键作用。在这个特殊的环境里，抗原特异性 B 细胞就像一群 “竞赛选手”，它们为了生存和繁殖，不断努力提升自己与抗原结合的亲和力，相互之间展开激烈的竞争。
以往的研究表明，在这场竞争中，低亲和力 B 细胞似乎处于劣势，就像跑步比赛中起跑慢的选手，人们普遍认为高亲和力 B 细胞的竞争会成为低亲和力 B 细胞进入 GC 反应的障碍，甚至可能导致它们被淘汰。然而，在实际情况中，广泛中和抗体（broadly neutralizing antibodies，bnAbs）常常源自最初亲和力较低的 B 细胞，这就像一些原本不被看好的选手，却能在比赛中脱颖而出。这一现象让科学家们感到困惑，低亲和力 B 细胞在 GC 反应中的真实命运究竟如何？它们在竞争中有着怎样的潜力和机制？为了解开这些谜团，中国科学院生物物理研究所的研究人员展开了深入研究。
研究人员以多价病毒模拟抗原 Qb - VLP 为研究对象，开展了一系列实验。他们发现，低亲和力 B 细胞不仅能够成功地与高亲和力 B 细胞一起参与 GC 反应，而且在更激烈的竞争压力下，其亲和力成熟的过程还会加速。这一结果表明，竞争并非是低亲和力 B 细胞的 “绊脚石”，反而像是它们前进的 “助推器”。该研究成果发表在《Cell Reports》上，为我们理解 GC 反应的机制以及疫苗开发提供了新的重要线索。
在研究过程中，研究人员运用了多种关键技术方法。首先是细胞分选技术，通过标记 Qb - VLP 并利用磁珠富集抗原特异性 B 细胞，从而能够精准地研究这些细胞的特性。其次是冷冻电镜（cryo - EM）技术，该技术帮助研究人员解析了抗原 - 抗体复合物的结构，清晰地观察到低亲和力和高亲和力 B 细胞结合的抗原表位情况。此外，还运用了竞争抑制试验，通过设置不同条件，比较低亲和力和高亲和力 B 细胞在竞争环境中的表现，以此来探究它们的亲和力变化等情况 。
研究结果具体如下：
- 低亲和力 B 细胞参与 GC 反应：研究人员通过一系列实验验证，Qb - 耗尽细胞部分仍含有能对 Qb - VLP 作出反应的 B 细胞，这些细胞可能初始亲和力较低，但可通过体细胞高频突变（somatic hypermutation，SHM）提高结合能力。混合转移实验表明，尽管存在高亲和力 B 细胞，低亲和力 B 细胞仍能积极参与 GC 反应，且在竞争环境中数量有所增加。
- 低亲和力 B 细胞与高亲和力 B 细胞结合相同表位：利用冷冻电镜对 Qb - Ab 复合物进行结构分析，研究人员发现 Qb - VLP 具有位于 βA - βB环的单一显性表位，24 个抗体中有 23 个结合到该区域。低亲和力和高亲和力 B 细胞来源的抗体结合模式完全重叠，表明它们直接竞争相同的表位。
- 亲和力补偿低亲和力 B 细胞的抗原结合：研究人员通过测量抗体与抗原的结合亲和力发现，低亲和力来源的 GC B 细胞在群体水平上确实亲和力较低，但多价性和亲和力效应能补偿其低亲和力，使它们在体内可获取相当数量的抗原，在 GC 反应中具备竞争力。
- 竞争加速低亲和力 B 细胞的亲和力成熟：通过对 Aicda-/-小鼠（缺乏通过 SHM 增加抗体亲和力的能力）的研究发现，GC 内存在激烈竞争，高亲和力 B 细胞会被优先选择。在与高亲和力 B 细胞共同转移的实验中，低亲和力 B 细胞的亲和力成熟速度加快，这表明竞争促进了低亲和力 B 细胞的进化。
- 低亲和力 B 细胞部分有助于产生抗变异抗体：研究人员对 Qb 蛋白的显性表位进行突变，发现部分抗体对变异体的结合能力未显著下降，具有抗变异（variant - proof，VP）特征。低亲和力来源的抗体也有部分表现出 VP 特性，这表明低亲和力 B 细胞可参与产生 VP 抗体，有助于抗体的多样化，更好地应对病毒变异。
研究结论和讨论部分指出，该研究挑战了传统观点，证明低亲和力 B 细胞在 GC 反应中能有效参与并受益于竞争。竞争而非宽松的环境，对低亲和力 B 细胞施加了选择压力，加速其进化。抗原的多价性和 Tfh 细胞的产生等因素可能影响低亲和力 B 细胞在竞争中的成功与否。此外，该研究还对免疫优势和 B 细胞竞争的关系提出了新的见解，为疫苗策略的制定提供了重要参考，尤其是对于 HIV 和通用流感疫苗的研发，具有重要的理论指导意义 。
