皮肤乙酰辅酶 A 合成：调控全身脂质稳态的关键机制

为探究 ATP - 柠檬酸裂解酶（ACLY）和酰基辅酶 A 合成酶短链家族成员 2（ACSS2）在正常组织稳态中的功能，宾夕法尼亚大学研究人员开展皮肤乙酰辅酶 A 合成相关研究。结果表明，皮肤中这两种酶缺失会破坏皮肤屏障、导致脂肪减少。该研究揭示了皮肤在全身脂质调节中的关键作用。

　　在生命的奇妙旅程中，人体的各个器官和组织都像是精密仪器上的零件，各司其职又相互协作。其中，脂质代谢在维持身体健康方面扮演着至关重要的角色。乙酰辅酶 A（acetyl - CoA）作为脂质合成的基础原料，其合成过程一直是科研人员关注的焦点。ATP - 柠檬酸裂解酶（ACLY）能从线粒体来源的柠檬酸裂解生成细胞质和细胞核中的乙酰辅酶 A，酰基辅酶 A 合成酶短链家族成员 2（ACSS2）则可利用乙酸盐生成核细胞质乙酰辅酶 A。然而，目前对于抑制这些酶在全身代谢疾病和癌症治疗中的潜在作用，人们还缺乏对它们在正常组织稳态中功能的深入理解。此外，之前研究发现，ACSS2 基因敲除小鼠在标准饮食下表现正常，而 ACLY 基因敲除小鼠胚胎致死，这使得对 ACLY 功能的研究受到限制。因此，为了填补这些知识空白，宾夕法尼亚大学的研究人员开展了一系列研究，相关成果发表在《Cell Reports》上。
研究人员主要运用了基因编辑技术（如构建多种基因敲除小鼠模型）、代谢检测技术（测量代谢指标评估代谢变化）、分子生物学技术（RNA 测序分析基因表达变化）和脂质分析技术（TLC、脂质 omics 等检测脂质含量和组成）。实验小鼠均来自 C57Bl/6J 背景，经过多代回交，确保遗传背景一致。

1. 全身敲除 Acly 导致体重和脂肪减少：研究人员通过他莫昔芬（TAM）诱导 10 - 12 周龄的 UBC - CreERT2;Acly^f/f（Acly^ΔUBC）小鼠，构建全身 Acly 条件性敲除模型。结果发现，Acly^ΔUBC小鼠体重迅速下降，脂肪量减少，白色脂肪组织（如腹股沟白色脂肪组织 iWAT、性腺白色脂肪组织 gWAT）重量降低且细胞变小，棕色脂肪组织（BAT）的脂质空泡增大。同时，代谢评估显示，食物摄入和能量消耗无显著变化，但呼吸交换比（RER）在黑暗周期下降，血清非酯化脂肪酸（NEFAs）降低，葡萄糖耐受性未受影响。行为学测试表明，ACLY 缺乏影响运动性能，但不影响基本认知功能。
2. 全身敲除 Acly 破坏皮肤稳态：Acly^ΔUBC小鼠出现皮肤和眼睛相关的表型异常，如干眼、毛发灰白、皮肤干燥脱屑等。组织学分析显示，表皮增厚，真皮无变化，真皮白色脂肪组织（dWAT）中度减少，皮脂腺（SGs）增大。RNA 测序发现，表皮发育、分化和细胞周期相关基因富集，Ki - 67 阳性细胞增加，组蛋白 H3 和 H4 的泛乙酰化增加，表皮干细胞标记物 K14 和分化的角质形成细胞标记物 K10 表达重叠，表明分化异常。此外，皮肤屏障相关基因变化，免疫荧光染色显示屏障蛋白表达增加，提示皮肤屏障受损。涂抹凡士林可改善皮肤状况。
3. 皮肤特异性敲除 Acly 和 Acss2 损害皮肤屏障并诱导脂肪组织快速消耗：局部应用 4 - 羟基他莫昔芬（4 - OHT）或构建皮肤特异性 Acly 敲除小鼠（KRT14 - CreERT;Acly^f/f，Acly^ΔKRT14），均出现与全身敲除类似的皮肤表型，但体重未下降。构建皮肤特异性 Acly 和 Acss2 双敲除小鼠（Acly^ΔKRT14;ACSS2^ΔKRT14，DKO）后，小鼠体重迅速下降，脂肪组织严重消耗，皮肤组织学异常加剧，皮肤屏障功能降低（经测量经表皮水分流失 TEWL 显著升高）。
4. 皮肤中核细胞质乙酰辅酶 A 合成不足引发对外源脂质的依赖：DKO 小鼠中，激素敏感性脂肪酶（HSL）磷酸化增加，脂肪甘油三酯脂肪酶（ATGL）基因表达升高，血清 NEFAs 水平上升。口服橄榄油补充剂可增加 DKO 小鼠体重，抑制脂肪分解相关指标，改善皮肤组织学异常。在 BAT 中，部分雄性 DKO 小鼠出现产热基因激活和能量消耗增加，但性别差异表明产热激活并非脂肪减少的唯一因素。此外，限制饮食脂肪会加重 Acly^ΔKRT14小鼠的表型，用 ACLY 抑制剂处理人原代角质形成细胞并补充外源脂肪酸的实验，也表明皮肤对乙酰辅酶 A 可用性敏感。
5. ACLY 和 ACSS2 对维持表皮脂质组成至关重要：油红 O 染色和 TLC 分析显示，DKO 小鼠表皮中性脂质减少，甘油三酯显著消耗，胆固醇和胆固醇酯不变，游离脂肪酸减少。脂质 omics 分析发现，DKO 小鼠表皮甘油三酯整体减少，神经酰胺组成改变，长链神经酰胺减少，短链神经酰胺积累，且橄榄油补充未恢复这些变化，说明 ACLY 和 ACSS2 对表皮脂质合成很重要。
6. ACLY 和 ACSS2 缺陷的皮肤中皮脂生成增加：DKO 小鼠 SGs 中中性脂质染色未受干扰，皮脂中蜡酯略有增加，甘油三酯未减少且总皮脂产量增加，橄榄油补充进一步促进皮脂生成。同时，DKO 小鼠表皮和 SGs 中脂肪酸转运蛋白 CD36 表达增加。分析皮脂和血清脂肪酸发现，DKO 小鼠皮脂中多数脂肪酸丰度增加，与血清趋势一致，表明循环脂质被 SGs 摄取用于皮脂生成。
7. 缺乏 ACLY 和 ACSS2 的皮肤转录谱揭示炎症反应、脂质代谢和分泌因子的变化：对 DKO 小鼠表皮进行 RNA 测序，发现早期（第 12 天）炎症和增殖相关基因表达变化，后期（第 21 天）脂质代谢相关基因表达变化显著。筛选出 62 个编码分泌蛋白的基因，其中 TSLP 表达增加，血清中 TSLP 水平升高。然而，耗竭 T 细胞并未改善 DKO 小鼠的皮肤和脂肪表型，说明 TSLP 不是唯一驱动因素。橄榄油补充可调节部分与脂肪组织脂质代谢相关的分泌蛋白基因表达。
   研究结论表明，乙酰辅酶 A 代谢对维持皮肤脂质和屏障功能至关重要。皮肤中 ACLY 和 ACSS2 缺失会破坏表皮屏障脂质，引发一系列代偿反应，包括促进皮脂生成，这可能通过增加循环脂质的利用来实现。同时，研究揭示了皮肤与脂肪组织之间的相互作用，确立了皮肤乙酰辅酶 A 合成在维持全身脂质稳态中的关键作用。该研究为深入理解脂质代谢与皮肤健康的关系提供了重要依据，也为开发针对脂质代谢相关疾病的治疗策略提供了新的思路，特别是在考虑使用 ACLY 系统抑制剂时，需要充分考虑对皮肤功能的影响。此外，研究还发现眼睛在缺乏 ACLY 时会出现异常表型，这为研究眼睑中睑板腺功能障碍机制提供了新的方向。