重复外周抗原刺激对脑内驻留记忆 CD8+T 细胞的影响及意义探究

在人类大脑免疫研究中，重复外周病毒感染对脑内驻留记忆（TRM） CD8+T 细胞的影响尚不明确。爱荷华大学研究人员利用小鼠模型，开展外周病毒感染研究。结果发现既往抗原刺激会影响脑内TRM的组成、功能等，该研究为相关领域提供重要依据。

　　在过去，人们曾认为大脑是免疫特权器官，与免疫系统相对隔离。但随着研究的深入，科学家发现人类大脑中其实存在着具有先天和适应性免疫能力的细胞。这一发现颠覆了传统认知，也引发了新的疑问：当人体反复遭受外周病毒感染时，大脑中的适应性免疫细胞会受到怎样的影响呢？毕竟，病毒感染具有季节性和重复性，可目前很少有研究关注到这一点。而且，大脑中T_RM在多次外周病毒感染后的神经保护机制也有待揭示。正是在这样的背景下，美国爱荷华大学（University of Iowa）的研究人员开展了此项研究，相关成果发表在《Cell Reports》上，为我们理解大脑免疫提供了重要线索。
研究人员主要采用了以下关键技术方法：一是建立小鼠模型，通过对小鼠进行多次外周病毒感染，并对不同抗原刺激历史的记忆 CD⁸⁺T 细胞进行追踪研究；二是运用流式细胞术，分析不同组织中免疫细胞的表型和功能；三是借助免疫荧光技术，直观观察脑内不同区域中 1M 和 4M P14 细胞（代表不同抗原刺激历史的细胞）的分布情况。
下面来看看具体的研究结果：

1. 先前抗原刺激限制新的脑内T_RM形成：研究人员利用小鼠模型，通过多次过继转移和病毒感染，对比了 1M 和 4M P14 细胞在脾脏和大脑中的情况。结果发现，虽然 1M 和 4M P14 细胞在脾脏中的生成相似，但在大脑中，4M P14 细胞的比例和数量显著低于 1M P14 细胞 ，且二者表达的驻留相关标记相似，这表明先前的重复抗原刺激会限制外周循环记忆 CD⁸⁺T 细胞（T_CIRCM）形成新的脑内T_RM。
2. 重复刺激对脑内T_RM的影响在不同病毒感染和时间上具有一致性：研究人员用淋巴细胞性脉络丛脑膜炎病毒（LCMV）感染小鼠进行验证，发现感染后 45 天，大脑中 1M P14 T_RM的比例仍明显高于 4M P14 T_RM 。并且在感染后的不同时间点，大脑中 1M 和 4M P14 T_RM的数量比例保持稳定，说明这种差异在感染早期就已形成并能长期维持。
3. 重复刺激增强抑制受体表达但不影响功能：研究人员分析了不同抗原刺激历史的细胞中抑制受体的表达，发现 4M 脑内 P14 细胞中 PD-1、LAG-3 和 TOX 的表达最高 。不过，功能检测表明，4M P14 T_RM的细胞毒性和细胞因子产生能力并未降低，甚至在某些方面有所增强，如颗粒酶 B 的表达增加。
4. 重复刺激的脑内T_RM在脉络丛中比例更高：通过对大脑不同区域的物理解剖和分析，研究人员发现，在感染 LCMV 后的不同时间点，脉络丛中 4M P14 T_RM的频率最高，而 1M T_RM的数量在脉络丛中会减少，这表明重复刺激的脑内T_RM在脉络丛中更为富集。
5. 4M P14 T_RM与 1M P14 细胞保护作用相似且能促进外周 T 细胞招募：研究人员利用颅内再挑战模型，发现尽管 4M 脑内T_RM数量稀少，但在颅内感染时，其保护作用与 1M 脑内T_RM相似 。并且，4M T_RM能促进更多外周 T 细胞进入大脑，这可能与感染时脑内皮细胞上主要组织相容性复合体（MHC） I 类和 II 类分子表达增强有关。
   研究结论和讨论部分指出，该研究揭示了具有不同抗原暴露历史的 CD⁸⁺脑内T_RM在数量、表型、功能、空间分布和保护能力等方面的差异。重复外周病毒感染会使脑内T_RM呈现出多样性，这对理解记忆 T 细胞在大脑健康和疾病中的作用至关重要。此外，研究结果还为疫苗设计和免疫治疗提供了理论依据，比如可能有助于优化 mRNA 疫苗接种策略，以更好地诱导脑内T_RM的产生。不过，研究也存在一定局限性，如未探讨重复嗜神经性病毒感染对脑内T_RM的影响，且实验中的病毒接种情况与现实存在差异等。但总体而言，该研究为后续深入研究大脑免疫和相关疾病的防治开辟了新方向。