编辑推荐：
帕金森病（PD）机制不明难以治疗。研究人员开展了关于少突胶质细胞在 PD 发病机制中作用的研究。结果发现少突胶质细胞通过 PSAP-GPR37-IL-6 轴驱动 PD 样神经退行性变，该轴可作为潜在治疗靶点，为 PD 治疗提供新方向。
帕金森病，这个名字想必大家或多或少都有所耳闻。它是一种常见的神经退行性疾病，给患者带来极大痛苦。患者不仅会出现运动方面的问题，像身体僵硬、动作迟缓、静止性震颤等，还可能伴有感觉障碍、抑郁等非运动症状，其中疼痛更是频繁折磨着 30%-85% 的患者。然而，由于帕金森病的发病机制一直如同迷雾般难以捉摸，目前尚无有效的治疗方法来阻止或延缓其病情发展。在这样的背景下，探寻帕金森病的发病机制、找到新的治疗靶点迫在眉睫。
浙江大学医学院的研究人员勇挑重担，开展了一项极具意义的研究。他们聚焦于少突胶质细胞在帕金森病发病过程中的作用机制，最终发现少突胶质细胞可通过前沙蛋白（PSAP）-G 蛋白偶联受体 37（GPR37）- 白细胞介素 6（IL-6）轴，驱动神经炎症和多巴胺能神经元的退化，这一发现为帕金森病的治疗提供了全新的潜在靶点。该研究成果发表在《Cell Reports》杂志上，为帕金森病的研究领域带来了新的曙光。
研究人员在开展研究时，运用了多种关键技术方法。在动物实验方面，使用了转基因小鼠模型，如 Gpr37 条件性敲除（CKO）小鼠、Psap CKO 小鼠等，来探究基因功能；通过立体定位手术，对小鼠进行 6 - 羟基多巴胺（6-OHDA）注射、腺相关病毒（AAV）介导的基因导入等操作。在细胞实验层面，进行了原代少突胶质细胞和原代小胶质细胞的培养。此外，还利用原位杂交技术，检测基因在细胞中的表达定位；运用定量实时聚合酶链反应（qPCR）、蛋白质免疫印迹（Western Blot）、酶联免疫吸附测定（ELISA）等方法，对基因表达和蛋白水平进行检测分析 。同时，研究还使用了人类尸检的黑质切片和脑脊液样本，增加了研究结果的临床相关性。
下面来看具体的研究结果：
- GPR37 的表达模式及在 PD 模型中的变化：研究人员通过原位杂交和 Gpr37-LacZ 报告小鼠实验发现，GPR37 特异性表达于少突胶质细胞，而非多巴胺能神经元，并且在帕金森病模型小鼠的黑质致密部（SNpc）中显著上调。这一发现修正了以往对 GPR37 表达位置的认知，为后续研究指明了方向。
- GPR37 缺失对 PD 相关症状的影响：构建 Gpr37 CKO 小鼠模型后发现，敲除少突胶质细胞中的 GPR37，能够减轻 6-OHDA 或 hA53T-α- 突触核蛋白（hA53T-aSyn）诱导的神经元变性和行为缺陷，包括运动障碍和慢性疼痛。这表明 GPR37 在帕金森病的发病过程中起着关键作用，抑制它有望缓解帕金森病症状。
- PSAP 的作用及与 PD 的关系：PSAP 主要富集于多巴胺能神经元中，PSAP 基因敲除小鼠在接受 6-OHDA 注射后，多巴胺能神经元的损失明显减少，行为异常也得到显著改善。这说明 PSAP 在帕金森病相关的多巴胺能神经元变性中起着重要作用，是帕金森病发病机制中的一个关键因素。
- PSAP 通过 GPR37 对 IL-6 的调控及对 PD 的影响：研究发现，PSAP 衍生的 14 - 肽（TX-14）能以剂量依赖的方式诱导原代培养的少突胶质细胞中 IL-6 上调，而在 Gpr37 基因敲除小鼠来源的少突胶质细胞中，这种诱导作用消失。此外，TX-14 处理 WT 小鼠会导致多巴胺能神经元减少和帕金森病样功能障碍，且这种作用依赖于 GPR37。这揭示了 PSAP 通过 GPR37 调控 IL-6 表达，进而影响帕金森病发展的机制。
- IL-6 在 PD 中的关键作用：在帕金森病小鼠模型中，6-OHDA 注射会导致 IL-6 表达增加，而敲除少突胶质细胞中的 IL-6，可显著减轻多巴胺能神经元损失、运动障碍和机械性异常疼痛。同时，向 WT 小鼠黑质中注射重组 IL-6 蛋白，会引发神经炎症、多巴胺能神经元损失、运动障碍和慢性疼痛。这充分表明 IL-6 是帕金森病发病过程中的关键因子，少突胶质细胞来源的 IL-6 在帕金森病的发展中起到了核心推动作用。
- 早期敲除 GPR37 对帕金森病小鼠的保护作用：在帕金森病小鼠模型早期，敲除少突胶质细胞中的 GPR37，能够显著减轻多巴胺能神经元的损失和行为缺陷。这一结果为帕金森病的早期干预提供了重要的理论依据，提示早期抑制 GPR37 可能是一种有效的治疗策略。
- PSAP-GPR37-IL-6 轴在人类 PD 中的相关性：通过对人类尸检的黑质进行分析，研究人员发现 GPR37 在帕金森病患者的少突胶质细胞中显著上调，PSAP mRNA 在多巴胺能神经元中富集，且帕金森病患者脑脊液中的 PSAP 和 IL-6 水平明显升高。这表明 PSAP-GPR37-IL-6 轴在人类帕金森病的发病过程中同样起着重要作用，为临床治疗提供了潜在的靶点。
综合研究结论和讨论部分来看，这项研究意义重大。它揭示了少突胶质细胞作为免疫调节神经胶质细胞，在帕金森病发病机制中的全新作用机制，明确了 PSAP-GPR37-IL-6 轴在帕金森病发展中的关键驱动作用。这不仅为深入理解帕金森病的发病机制提供了新的视角，也为开发治疗帕金森病的新策略提供了潜在的靶点。然而，研究也存在一定的局限性，如未深入探究细胞内 PSAP 在多巴胺能神经元变性中的具体作用，以及小胶质细胞对 IL-6 水平的具体贡献等。但这并不影响该研究的价值，未来研究可在此基础上进一步深入探索，有望为帕金森病患者带来新的希望。
