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为探究精神分裂症（SCZ）相关风险单核苷酸多态性（SNPs）的致病机制，研究人员开展了 PRMT7 与 SCZ 关联的研究。结果发现 PRMT7 是 16q22.1 位点 SCZ 风险 SNPs 的下游靶点，其失调影响神经祖细胞（NPC）功能，该研究揭示了 SCZ 病因新机制，意义重大。
精神分裂症，这个神秘而又令人恐惧的精神疾病，如同隐藏在黑暗中的恶魔，悄然影响着全球约 1% 的人口。它具有很强的遗传性，但多年来，尽管通过全基因组关联研究（GWASs）发现了众多与精神分裂症相关的基因组位点，可这些位点背后的致病机制却始终像一团迷雾，让人难以捉摸。为了揭开这团迷雾，来自中南大学的研究人员踏上了探索之旅，他们聚焦于蛋白质精氨酸甲基转移酶 7（PRMT7），开展了一系列深入研究。最终，他们的研究成果发表在了《Cell Reports》上，为我们认识精神分裂症的病因带来了新的曙光。
研究人员在此次研究中运用了多种关键技术方法。在基因表达调控研究方面，借助顺式表达数量性状位点（cis-eQTL）分析技术，探究基因位点与 PRMT7 表达的关联；通过双荧光素酶报告基因检测，验证相关区域的增强子活性；利用 CRISPR-dCas9 技术，精准调控 PRMT7 的表达。在细胞功能研究层面，运用 RNA 测序（RNA-seq）技术，全面分析基因表达变化；借助蛋白质 - 蛋白质相互作用（PPI）网络分析，挖掘关键基因；采用染色质免疫沉淀（ChIP）技术，深入探究基因启动子区域的修饰情况 。同时，研究使用了来自美国典型培养物保藏中心（ATCC）的细胞系作为研究样本。
下面来具体看看研究的结果。首先，PRMT7 被确定为 SCZ 风险基因。研究人员发现多个 SCZ 相关的易感性单核苷酸多态性（SNPs）位于 16q22.1 区域，通过 cis-eQTL 分析发现这些 SNPs 与 PRMT7 在多种脑组织中的表达显著相关。进一步分析已发表的转录组全关联研究（TWAS）数据集，也支持 PRMT7 作为 SCZ 候选风险基因的观点。双荧光素酶报告基因检测和 CRISPR-dCas9 实验表明，rs1975802 和 rs11861362 等 SNPs 可通过增强子活性调控 PRMT7 表达，这充分说明 PRMT7 与 SCZ 易感性密切相关。
其次，PRMT7 对 NPC 功能具有重要调节作用。研究人员在二维（2D）培养的 NPC 中进行实验，通过短发夹 RNA（shRNA）敲低 PRMT7 表达，发现 NPC 增殖能力下降，神经元分化数量增加，且神经元突起伸长；使用 PRMT7 特异性抑制剂 SGC3027 抑制其酶活性，也得到了类似结果。在另一种来源的 NPC 中重复实验，结果一致。相反，过表达 PRMT7 则会使 NPC 增殖增加，神经元分化减少。这些实验结果清晰地表明，PRMT7 在 NPC 的增殖和向神经元分化过程中起着关键的调控作用。
然后，研究人员利用三维（3D）类脑器官模型进一步探究 PRMT7 对神经发育的影响。他们将 H9 细胞诱导形成类脑器官，发现敲低 PRMT7 后，类脑器官生长缓慢、体积较小。对 NPC 增殖和神经元分化的检测结果显示，PRMT7 敲低后，NPC 增殖能力下降，神经元数量显著增加。在 U1M 诱导形成的类脑器官中也观察到了相似的现象，这表明 PRMT7 失调可能会干扰大脑发育过程中 NPC 的增殖和神经元的分化。
接着，研究人员深入探究 PRMT7 与 SCZ 关联的分子机制。通过 RNA-seq 分析，他们发现敲低 PRMT7 后，有 345 个基因的表达发生显著变化。功能富集分析表明，这些差异表达基因（DEGs）主要与细胞周期和神经元功能相关。构建 PPI 网络发现，CDKN2A 和 SYP 处于网络中心位置。PRMT7 可通过在组蛋白 4 精氨酸 3 位点的对称二甲基化（H4R3me2s）修饰，调控 CDKN2A 和 SYP 的表达。当 PRMT7 表达下调时，H4R3me2s 水平降低，CDKN2A 和 SYP 表达上调。此外，PRMT7 调控的 DEGs 在 SCZ 相关基因集中显著富集，这表明 PRMT7 可能通过调控细胞周期和神经元功能相关基因的表达，参与 SCZ 的发病机制。
在研究结论和讨论部分，该研究首次证实 PRMT7 作为 16q22.1 位点的功能基因，与 SCZ 易感性紧密相连。从细胞到分子层面揭示了 PRMT7 失调影响 NPC 增殖和神经元分化，进而增加 SCZ 风险的机制。这一发现为理解 16q22.1 位点遗传因素导致 SCZ 的病因提供了新的视角。然而，研究也存在一定的局限性，如在验证 SNPs 对 PRMT7 表达的调控时，可通过 CRISPR-Cas9 或单碱基编辑器进行同源重组引入特定等位基因进一步确认。总体而言，该研究为精神分裂症的病因研究提供了重要线索，有望推动精神分裂症发病机制的深入研究和相关治疗方法的开发，在精神疾病研究领域具有重要的意义。
