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可卡因使用障碍（CUD）治疗手段有限，其神经生物学机制尚不明晰。为深入探究，研究人员对 41 例人类腹侧纹状体进行多组学及单细胞测序研究。结果发现 CUD 存在代谢、氧化磷酸化和谷氨酸能信号通路的改变，明确了相关细胞类型。这为理解 CUD 机制及开发新疗法提供依据。
可卡因，一种令人上瘾的精神兴奋剂，让无数人深陷痛苦的泥沼。据统计，2021 年全球约有 2160 万人使用可卡因，其中近 20% 的使用者在一生中会发展成可卡因使用障碍（CUD）。目前针对 CUD 的治疗手段极为有限，完成住院治疗项目后，能保持戒断状态的患者不足 25%。因此，深入了解 CUD 的神经生物学机制迫在眉睫，这将为开发基于机制的干预措施提供关键依据。
在这样的背景下，来自德国海德堡大学曼海姆医学院等机构的研究人员开展了一项深入研究。他们通过对人体死后大脑进行多组学和单细胞分辨率的分析，旨在揭示 CUD 在腹侧纹状体（VS）中的分子变化奥秘。该研究成果发表在《Cell Reports》杂志上，为我们理解 CUD 的发病机制带来了新的曙光。
研究人员为了深入剖析 CUD 的分子机制，采用了多种前沿技术。在样本选择上，他们从道格拉斯?贝尔加拿大脑库（Douglas Bell Canada Brain Bank）获取了 41 例人类腹侧纹状体的死后大脑样本，其中 20 例来自 CUD 患者，21 例为未患病个体。在实验技术方面，主要运用了以下关键方法：一是多组学测序技术，包括微小 RNA 测序（microRNA-seq）、RNA 测序（RNA-seq）和蛋白质组学分析，从不同层面解析分子变化；二是单细胞 RNA 测序（snRNA-seq），用于评估转录组变化的细胞类型特异性；三是加权基因共表达网络分析（WGCNA）、多组学因子分析（MOFA）等生物信息学分析方法，挖掘数据背后的生物学意义 。
下面来看具体的研究结果：
- 个体分析揭示分子改变：对腹侧纹状体进行 bulk-level 的 miRNA-seq、RNA-seq 和蛋白质组学数据分析后发现，CUD 存在核糖体和免疫学方面的改变。在 miRNA 层面，有 16 种 miRNA 上调，21 种下调，但经多重检验校正后均无显著关联；转录组分析确定了 36 个转录组范围内显著差异表达基因（DEGs）；蛋白质组学检测到 765 个差异表达蛋白（DEPs） 。
- 共表达网络分析发现基因网络保守性：通过 WGCNA 构建共表达模块，在 RNA-seq 数据中发现 4 个与 CUD 显著相关的模块，蛋白质组数据中有 2 个。这些模块涉及脂肪酸代谢、氧化还原酶活性等通路，且 CUD 相关的 RNA 和蛋白质模块中分别富集了 DEGs 和 DEPs，表明其网络活性存在差异 。
- 多组学整合确定关键特征：利用 MOFA 对多组学数据进行整合分析，推断出 10 个潜在因子，其中因子 10 与 CUD 状态显著相关，该因子富集了突触信号和氧化磷酸化相关通路，进一步证实了代谢变化是 CUD 大脑的关键特征 。
- snRNA-seq 确定细胞类型特异性变化：对 16 例个体进行 snRNA-seq 分析，鉴定出腹侧纹状体中的 12 种细胞类型。在 CUD 与对照的差异表达分析中，发现 D1-MSNs、D2-MSNs 和星形胶质细胞中的差异表达基因（DEGs）数量最多。同时，在神经元和神经胶质细胞类型中，核糖体和氧化磷酸化途径的 DEG 模式相反 。
- 细胞类型特异性共表达分析揭示跨物种保守性：在单细胞数据集上进行细胞类型特异性共表达网络分析，发现人类 CUD 和大鼠重复可卡因摄入模型中，星形胶质细胞和 MSNs 的基因网络存在保守性，涉及脂肪酸代谢和谷氨酸能信号通路等 。
- 细胞间通讯分析揭示异常信号传导：通过 CellChat 分析细胞间通讯，发现 CUD 中星形胶质细胞与神经元之间的串扰发生改变，影响谷氨酸能信号传导和细胞黏附分子的通讯，这与共表达分析结果相互印证 。
研究结论表明，该研究通过多组学分析框架，全面地描绘了人类 CUD 中腹侧纹状体的神经生物学变化。研究发现的代谢、突触和免疫变化等分子特征，为理解 CUD 的发病机制提供了新视角。同时，明确了星形胶质细胞和中等棘状神经元在 CUD 中的重要作用，以及它们之间异常的细胞间串扰与谷氨酸能信号通路改变的关系，为开发针对 CUD 的新型治疗靶点提供了理论依据。然而，研究也存在一定的局限性，如样本量相对较小，可能无法完全代表 CUD 的表型，且不能区分可卡因暴露的累积效应和代偿性神经适应。未来的研究可在此基础上，进一步扩大样本量，深入探究 CUD 的发病机制，验证潜在的治疗靶点，推动 CUD 治疗领域的发展。
