编辑推荐：
小细胞肺癌（SCLC）治疗选择有限，患者易复发。研究人员开展了 DNA-PK 抑制对 SCLC 抗肿瘤免疫应答影响的研究。结果显示，DNA-PKi 可通过非经典 STING-MAVS 途径激活先天免疫，联合治疗有潜力。这为 SCLC 治疗提供了新策略。
小细胞肺癌（Small Cell Lung Cancer，SCLC）是一种极具侵袭性的肺癌，就像隐藏在人体肺部的 “恶魔”，严重威胁着人们的健康。它有着独特的生物学特性，高内在复制压力和 DNA 损伤是其显著特点，而且缺乏可靶向的突变，这使得治疗困难重重。目前，铂类化疗联合抗 PD-L1 药物治疗后，再用抗 PD-L1 药物维持治疗是广泛期 SCLC 患者的标准治疗方案。但这种 “一刀切” 的方法效果并不理想，多数患者在诱导治疗结束后的几个月内就会复发，仿佛病魔从未真正被战胜，只是暂时蛰伏。
面对这一困境，来自意大利那不勒斯坎帕尼亚路易吉?万维泰利大学（University of Campania Luigi Vanvitelli）等机构的研究人员决心探索新的治疗策略，相关研究成果发表在《iScience》杂志上。他们聚焦于 DNA 损伤修复（DNA Damage Repair，DDR）抑制剂，尤其是 DNA 依赖蛋白激酶（DNA-dependent protein kinase，DNA-PK）抑制剂（DNA-PKi），期望为 SCLC 的治疗带来新的曙光。
研究人员开展了一系列研究，综合运用多种技术方法，包括 RNA 测序（RNA-seq）、蛋白质免疫印迹（Western blot）、免疫沉淀（IP）、免疫荧光（IF）等，从细胞系、患者来源的免疫细胞、2D/3D 共培养体系以及来自患者恶性胸腔积液（Malignant Pleural Effusion，MPE）的体外 SCLC 肿瘤模型等多个层面进行深入探究。样本主要来源于 SCLC 患者，包括外周血单核细胞（Peripheral Blood Mononuclear Cells，PBMCs）和 MPE 样本等。
研究结果如下：
- 顺铂对 SCLC 肿瘤和患者 PBMCs 的影响：通过对 SCLC 细胞系和患者 PBMCs 的研究发现，顺铂处理可诱导 DNA 损伤修复（DDR）相关通路富集，同时激活包括 STING 和 MAVS 在内的先天免疫相关通路。在 SCLC 细胞系中，顺铂处理后，p-H2A.X（DNA 损伤的标志物）、DNA-PK、P-Chk1、ρ-Chk2 等 DDR 蛋白以及 STING、MAVS 的表达均增加；在患者 PBMCs 中，顺铂处理后，与抗肿瘤先天免疫相关的 I 型干扰素（IFN-α 和 IFN-β）和 IFN-γ 通路显著富集，且 PD-1 信号特征表达降低。这表明化疗诱导的 DNA 损伤可激活 SCLC 模型中的先天免疫途径。
- DNA-PK 抑制对 PBMCs 衍生淋巴细胞的作用：研究不同 DDR 抑制剂对 SCLC 患者 PBMCs 中 DNA/RNA 先天免疫传感器的诱导作用时发现，DNA-PKi 上调 STING 和 MAVS 的能力比其他 DDR 抑制剂更强。进一步研究发现，DNA-PKi 介导的 STING 上调不依赖于 cGAS，可能通过激活非经典 STING 通路发挥作用。而且，DNA-PKi 处理后，患者 PBMCs 的代谢发生改变，更倾向于氧化代谢，这有助于维持免疫细胞的活性。
- STING-MAVS 线粒体相互作用机制：利用免疫荧光和免疫沉淀技术分析发现，DNA-PK 抑制可促使 STING 转位到线粒体，与 MAVS 相互作用，形成复合物，进而激活下游的先天免疫应答。在顺铂处理后的 SCLC 患者 PBMCs 中，这种作用更为明显，且 DNA-PKi 能增强和放大这一机制，通过选择性激活 MAVS 原纤维形成来强化先天免疫抗肿瘤反应。
- DNA-PK 抑制在 SCLC 细胞中的作用：在 SCLC 细胞中，短期处理时，DNA-PKi 和 ENPP1i 对激活 STING 下游通路的效果相似，但长期处理时，DNA-PKi 能维持更持久的免疫反应。转录组分析显示，DNA-PKi 处理后的 SCLC 细胞系中，DNA 修复和病毒感染相关基因集富集，且序贯治疗（顺铂 / DNA-PKi）可显著富集 IFN 通路和病毒感染诱导的 IFN 反应，同时下调转移和干细胞相关基因集，提示序贯治疗具有抗肿瘤疗效。
- DNA-PK 抑制对免疫细胞与癌细胞相互作用的影响：建立 SCLC 细胞与 PBMCs 的 2D 共培养模型发现，肿瘤细胞与淋巴细胞的物理接触可强烈激活非经典 MAVS/STING 通路，并诱导肿瘤细胞中物理复合物的组装。此外，DNA-PKi 处理后的共培养 SCLC 细胞中 PD-L1 表达上调，这表明 DNA-PKi 与免疫治疗联合可能具有潜在益处。
- DNA-PK 抑制对巨噬细胞极化和 NK 细胞介导的细胞毒性的影响：研究发现，DNA-PKi 诱导的细胞毒性主要由 NK 细胞介导，且 DNA-PKi 可促进巨噬细胞向 M1 型极化，减少癌细胞的活力，发挥抗肿瘤作用。
- DNA-PK 抑制对 3D 共培养球体和 PBMC 衍生免疫细胞的影响：在 3D 共培养体系中，DNA-PKi 联合阿替利珠单抗（atezolizumab）可直接激活免疫细胞，破坏 SCLC 来源的球体结构，增强淋巴细胞对肿瘤球体的浸润能力，发挥抗肿瘤免疫作用。
- DNA-PK 抑制在体外 SCLC 细胞中的作用：建立来自 SCLC 患者 MPE 的体外细胞系模型发现，序贯治疗（顺铂 + 阿替利珠单抗 / DNA-PKi）可显著降低细胞活力，增加 STING 和 MAVS 的表达，激活非经典 MAVS/STING 通路，且该细胞系中 DNA-PK 的增加提示其靶向治疗可能预防治疗耐药。
研究结论和讨论部分指出，本研究证实了 DNA-PKi 通过非经典 STING-MAVS 复合物激活，在 SCLC 细胞系和免疫细胞中维持广泛的抗肿瘤免疫反应，为 SCLC 治疗提供了新的生物学理论基础。DNA-PKi 联合免疫治疗可能是预防 SCLC 患者化疗免疫治疗后肿瘤进展的有效策略，且 DNA-PKi 与其他激活 STING 通路的药物联合可能在复发 SCLC 患者和其他肿瘤类型中具有更广泛的应用前景。然而，本研究也存在一些局限性，如 SCLC 亚型的差异可能影响研究结果的适用性，体外模型不能完全模拟体内复杂的肿瘤微环境，样本量有限可能影响研究结果的统计效力和广泛适用性等。尽管如此，这些发现依然为 SCLC 的治疗开辟了新的方向，未来还需要更多的研究来进一步验证和完善这一治疗策略，为 SCLC 患者带来更多的生存希望。
