Disrupting AGR2/IGF1 Signaling Loop: A Promising Strategy for Pancreatic Cancer Therapy—— 靶向 AGR2/IGF1 信号环路：胰腺癌治疗的新希望

胰腺癌（PDAC）恶性程度高且间质反应明显，其癌细胞与癌相关成纤维细胞（CAFs）相互作用促进肿瘤进展。研究人员开展了阻断 AGR2/IGF1 旁分泌和相互信号转导治疗胰腺癌的研究。结果发现靶向该信号环路可减少间质反应、恢复抗肿瘤免疫。这为胰腺癌治疗提供了新策略。

　　胰腺癌（Pancreatic ductal adenocarcinoma，PDAC）是一种令人闻风丧胆的恶性肿瘤，它具有极高的侵袭性，而且在其发展过程中，会出现明显的间质增生（desmoplasia）现象。在肿瘤的微环境里，癌细胞与癌相关成纤维细胞（cancer-associated fibroblasts，CAFs）通过各种信号通路紧密 “勾结”，它们之间复杂的相互作用极大地推动了肿瘤的生长，还让肿瘤的间质反应愈发严重。目前针对肿瘤与 CAFs 之间这种复杂相互作用的研究还不够深入，而且之前尝试抑制相关单一信号通路的治疗方法，比如抑制 Shh 通路或 IGF1R，都没能有效提高患者的生存率，这让胰腺癌的治疗陷入困境，患者的生命健康受到严重威胁。

在这样的背景下，南京鼓楼医院（南京大学医学院附属鼓楼医院）、海德堡大学等研究机构的研究人员开展了一项极具意义的研究。他们致力于揭示 PDAC 与 CAFs 之间由 AGR2（anterior gradient 2，一种内质网蛋白二硫键异构酶）和 IGF1（insulin-like growth factor 1，胰岛素样生长因子 1）介导的信号通讯机制，并探索以此为靶点的治疗策略。最终，他们发现了 AGR2/IGF1 之间存在的有害反馈环路，而且证实了靶向该信号环路能够减少间质反应、恢复抗肿瘤免疫，为胰腺癌的治疗带来了新的希望。这项重要的研究成果发表在了《Cell Reports Medicine》杂志上。

为了开展这项研究，研究人员采用了多种关键技术方法。在样本方面，他们收集了来自不同医院的人类 PDAC 组织和血清样本，还使用了转基因小鼠模型。研究技术上，运用 RNA 测序（RNA-seq）来分析基因表达变化；通过免疫组化（Immunohistochemistry，IHC）和免疫荧光染色来检测蛋白表达和细胞定位；利用 CRISPR-Cas9 技术敲除相关基因，探究基因功能。

下面来看具体的研究结果：

1. 分泌型 AGR2 通过激活 CAFs 促进胰腺癌发生：免疫组化分析显示，大部分人类 PDAC 标本中 AGR2 呈阳性，而且血清中 AGR2 水平升高与患者生存率降低有关。通过敲除和回补实验发现，分泌型 AGR2 能激活 CAFs，促进肿瘤维持。在转基因小鼠模型实验中，过表达 Agr2 会导致胰腺纤维化和外分泌功能受损，而敲除 Agr2 则可降低 PDAC 的发生率，减少 CAF 浸润和胶原沉积。
2. IGF1 促进 AGR2 分泌并增强 IGF1R 在细胞表面的呈递：RNA 测序和相关实验表明，AGR2 可与 IGF1R 前体相互作用，帮助 IGF1R 折叠并在细胞膜上呈递。IGF1 能通过 IGF1R/c-JUN 信号通路促进 AGR2 的表达和分泌，形成反馈环路。
3. 分泌型 AGR2 通过 Wnt/β-catenin 通路促进 CAFs 产生 IGF1：实验证实，PDAC 分泌的 AGR2 能诱导 CAFs 产生 IGF1，通过对不同细胞的共培养实验和相关信号通路抑制剂处理实验，发现这一过程是通过 Wnt/β-catenin 信号通路实现的。
4. 高血清 AGR2 和 IGF1 水平与 PDAC 中增强的间质反应和免疫抑制相关：研究发现，8 周龄的 KC;Agr2^OE小鼠血清 Igf1 水平显著升高，且在人类 PDAC 患者中，血清 AGR2 和 IGF1 水平与肿瘤间质反应和免疫细胞浸润相关，高 AGR2 和 IGF1 水平会加重间质反应和免疫抑制。
5. 联合靶向治疗可减轻间质反应并使免疫抑制微环境正常化：研究人员开发了联合 IGF1R 抑制剂和 AGR2 中和抗体的治疗策略，在体外共培养系统和体内 KPC 小鼠模型实验中，这种联合治疗能有效抑制肿瘤生长，减少间质反应，增强抗肿瘤免疫。

在研究结论和讨论部分，研究人员发现 AGR2 是 PDAC 肿瘤发生中的关键蛋白，它不仅参与维持内质网稳态，还能调节肿瘤微环境中的免疫细胞组成。同时，研究还鉴定出了一种对 PDAC 来源的 AGR2 有反应的产生 IGF1 的 CAF 亚型，这种亚型通过激活 Wnt/β-catenin 通路发挥免疫抑制作用。联合靶向 AGR2/IGF1 信号环路的治疗方法在临床前模型中展现出了良好的抗肿瘤效果，为胰腺癌的靶向治疗提供了新的策略。不过，该研究也存在一定的局限性，比如主要聚焦于原发性 PDAC，对转移性 PDAC 的研究不足，而且对 AGR2/IGF1 介导的癌症 - CAF 相互作用调节局部免疫微环境的具体机制还不完全清楚。但总体而言，这项研究为胰腺癌的治疗开辟了新的方向，具有重要的理论和临床意义，有望为未来胰腺癌的治疗带来新的突破。