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在药物研发与医疗领域，药物不良反应（ADRs）影响重大却机制不明。研究人员开展 “通过基于网络的分析探索 ADRs 和疾病表型的共同机制” 研究，构建 DREAMER 框架，明确 67 种 ADRs 的分子机制，为提升药物安全性和药物再利用提供依据。
在现代医学领域，药物是治疗疾病的重要手段，但药物不良反应（Adverse Drug Reactions，ADRs）却如同隐藏在暗处的 “敌人”，给患者的健康和药物研发带来诸多挑战。ADRs 不仅是导致患者病情加重、住院甚至死亡的重要原因，还常常使得一些有潜力的药物不得不退出市场。目前，虽然人们意识到 ADRs 的严重性，却对其复杂的多因素机制了解有限，这就像在黑暗中摸索，难以精准评估药物安全性。
在这样的困境下，为了深入了解 ADRs 的机制，提升药物安全性并寻找药物再利用的机会，来自德国汉堡大学计算系统生物学研究所、美国哈佛医学院布莱根妇女医院等多个机构的研究人员开展了一项极具意义的研究。他们的研究成果发表在《Cell Reports Methods》上，为该领域带来了新的曙光。
研究人员主要运用了以下几种关键技术方法：一是构建知识图谱（Knowledge Graph，KG），整合了药物、疾病、ADRs、DPs 和蛋白质等多方面的数据，建立起复杂的关联网络；二是开发 DREAMER（Drug Adverse Reaction Mechanism Explainer）这一基于网络的分析框架，通过网络扩散算法等手段挖掘与 ADRs 和 DPs 相关的蛋白质；三是采用多种统计分析方法，如超几何检验、置换检验等，对研究结果进行量化和显著性评估。
下面来看看具体的研究结果：
- 数据集和网络构建：研究人员构建了一个异质网络（即 KG），将药物、疾病、蛋白质、ADRs 和 DPs 作为节点，利用多个数据库建立节点之间的链接，包括 ADR - DP、药物 - ADR 等多种关系，为后续分析奠定基础。
- DREAMER 流程：该流程通过一系列步骤识别与特定表型相关的蛋白质。首先，利用网络扩散方法从药物靶点或疾病相关蛋白质出发，确定 ADR 相关蛋白质和 DP 相关蛋白质；然后，取两者交集以减少假阳性，并考虑药物适应症的混杂效应进行调整。最终，确定了 67 种表型的相关蛋白质，例如运动障碍（dyspraxia）与钠通道和 GABA 受体亚基相关。
- 网络扩散方法的可靠性评估：通过与基线方法比较，研究人员发现基于网络扩散的方法在识别与已知蛋白质显著重叠的相关蛋白质方面表现更优。同时，通过留一法验证表明，新的药物和疾病与 DREAMER 识别的蛋白质在网络上更接近，证明了该方法的有效性和可推广性。
- 考虑药物适应症的混杂效应：研究人员分析并控制了药物适应症可能带来的两种混杂效应，即器官 / 组织重叠和适应症相关蛋白质的影响。经过调整后，确定了 67 种与药物适应症无明显关联的表型机制，进一步提高了研究结果的准确性。
- 对表型作用机制的生物学洞察：通过对 67 种表型的蛋白质集进行通路富集分析，发现了许多与生理和病理过程相关的重要信息。例如，低氯血症（hypochloremia）与代谢性碱中毒相关，其机制涉及氯离子（Cl-）的跨膜运输；心律失常与心脏离子通道的功能异常有关；人格障碍则与神经递质系统的失调相关。
- DREAMER 在治疗潜力方面的应用：利用 DREAMER 识别的蛋白质为药物设计和再利用提供了新途径。研究人员以心脏骤停等 8 种表型为例，发现了一些可用于药物再利用的候选药物，如索他洛尔（sotalol）、雷诺嗪（ranolazine）等，并对这些候选药物进行了评分和排名。
在研究结论和讨论部分，研究人员提出的 DREAMER 框架有效地揭示了 ADRs 和 DPs 的共同分子机制，为系统药理学做出了重要贡献。该框架不仅有助于识别生物标志物，设计更安全的治疗策略，减少药物停用的需求，还能为药物再利用提供更多机会，推动个性化治疗的发展。不过，研究也存在一定的局限性，如未考虑个体分子特征对表型机制的影响，未来可在组合疗法背景下进一步研究表型机制。但总体而言，这项研究为药物研发和临床治疗开辟了新的方向，具有重要的理论和实践意义。
