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在季铵盐合成及自由基反应研究不足的背景下，研究人员开展了光氧化还原催化 α- 卤代烷基铵盐与烯烃反应的研究。结果实现了季铵盐的可切换多样化合成，还发现了新型抗盐分子。这为药物和农用化学品开发提供了新策略。
在化学合成与生命科学的交叉领域，季铵盐（一类氮原子连接四个烷基、烯基、炔基或芳基取代基的化合物）有着广泛的应用，像作为表面活性剂、抗菌剂以及药物等。然而长期以来，其合成方法主要依赖 1890 年报道的经典 Menshutkin 反应，即叔胺与卤代烃反应。这种方法存在明显弊端，它通常只能在合成序列的最后阶段使用，且合成过程属于线性合成，需要多步制备起始卤代烃和胺，在实现季铵盐的多样化合成方面能力有限。同时，胺分子的自由基化学研究已取得显著进展，但相关季铵盐的自由基反应却探索不足。如果能控制季铵盐产生自由基，就可能产生离域 α- 氨鎓自由基（radical center 位于铵阳离子相邻碳上的特殊自由基），为季铵盐及其叔胺衍生物的合成开辟新路径。在此背景下，来自日本关西学院大学（Kwansei Gakuin University）和京都府立大学（Kyoto Prefectural University）等机构的研究人员开展了相关研究，他们的成果发表在《Chem》上。该研究成功开发了一种光氧化还原催化的方法，通过 α- 卤代烷基铵盐与烯烃反应实现季铵盐的衍生化，为合成各类生物活性分子提供了新策略，还意外发现了具有植物抗盐特性的分子，对药物研发和农业化学发展意义重大。
研究人员运用了两种关键技术方法。一是光催化技术，利用不同的光催化剂和反应条件，分别实现氧化猝灭和还原猝灭过程，促使离域 α- 氨鎓自由基的产生。二是采用多种表征和测试手段，如 NMR（核磁共振）来确定反应产物的结构和产率，通过生物实验筛选具有抗盐活性的分子。
光催化 α- 碘甲基铵盐通过氧化猝灭的转化
研究人员以 α- 碘甲基铵盐 1a 和 1,1 - 二苯乙烯（2a）为模型底物筛选反应条件，发现 Ir 光氧化还原催化剂 PC1（Eox?=?1.73 V）效果最佳。在优化条件下，即 1a 与 2a（1.5 equiv）在 PC1（2.0 mol %）和AgBF4（1.0 equiv）存在下，于 DMSO 中蓝光照射 2 小时，经KPF6水溶液进行阴离子交换后，烯基化产物 3a 产率达 78%。其反应机制为：PC1 被蓝光激发后，将电子转移给 α- 碘甲基铵盐 1a 形成离域 α- 氨鎓自由基 A，A 与烯烃 2a 反应生成自由基 B，B 再将电子转移给PC1++ ，随后去质子化得到烯基化产物 3a。Stern-Volmer 实验以及在CH3OH中反应得到甲氧基化产物 5 的结果，都支持了该氧化猝灭机制。
光催化 α- 碘甲基铵盐通过还原猝灭实现可切换转化
为实现烯基化和烷基化反应的切换，研究人员探索了还原猝灭条件。受卤素原子转移（XAT）化学的启发，他们使用三乙胺（NEt3）作为 XAT 试剂。在 PC2（5.0 mol %）和NEt3（2.0 equiv）存在下，1a 与 2a 在 1:1 CH3CN/H2O中蓝光照射 2 小时，经KPF6水溶液阴离子交换后，产物 4a 产率为 73%。反应机制为：PC2 被蓝光激发产生 PC2*，NEt3被 PC2 * 氧化形成三乙胺自由基阳离子，去质子化后生成氨基自由基 C，C 从 1a 夺取碘原子生成离域 α- 氨鎓自由基 A，A 与 2a 反应生成自由基 B，B 最终与 PC2 反应得到产物 4a。Stern-Volmer 实验和在氘代溶剂中的反应结果，都为该机制提供了证据。
反应底物范围研究
研究人员分别在烯基化（条件 A）和烷基化（条件 B）的优化条件下探究反应的底物范围。在条件 A 下，多种铵盐和烯烃都能兼容该反应。例如，体积较大的三乙胺衍生和异丙基二甲基胺衍生的铵盐反应分别得到 3b 和 3c，产率分别为 62% 和 74%；杂环铵盐也能反应，3d - 3f 产率适中至良好；带有不同取代芳基的烯烃反应效果也较好，如带有供电子或吸电子基团的二芳基乙烯都能得到高产率的产物；溴取代基也能兼容，未发生还原；苯乙烯在该条件下也能反应，3l 产率为 74%。在条件 B 下，同样多种铵盐适用，4b - 4f 产率在 46% - 70% 之间；带有吸电子基团的二芳基乙烯反应产率相对较高；苯乙烯反应较慢，但当苯乙烯带有吸电子酯基时，反应效率提高，4n 产率为 49%。
光催化方法在生物活性分子合成与衍生化中的应用
该反应在药物合成方面展现出实用性。通过铵盐 1b 与 2j 和各种亲核试剂的三组分反应，在H2O存在下可得到三己芬迪（tridihexethyl）6a，产率为 53%；在 MeOH 中反应可得到甲基化的三己芬迪 6b，产率为 50%；与 NaSCN 反应可得到 6c。研究人员还成功合成了氘代药物，如通过制备氘代铵盐 1b - D 与 2j 反应得到氘代三己芬迪 6a - D，产率为 48%；还通过一系列反应制备了氘代托普帕明（tolpropamine）4s - D。此外，利用可切换条件实现了 N - 螺环铵盐的快速合成，如将阿莫沙平（amoxapine）烷基化得到 7，产率为 70% ，还能通过氧化猝灭或还原猝灭条件分别得到 8a 或 8b。
新型抗盐分子的鉴定
研究人员对合成的季铵盐进行化学筛选，以评估其生物活性。在拟南芥实验中，将拟南芥种子播种在含有不同浓度（0、0.1、1、5 mM）的化合物 3a 或 4a 的 100 mM NaCl 培养基中，生长 20 天后测量主根长度。结果发现，含有化合物的培养基中生长的拟南芥幼苗主根和叶子比无化合物的盐培养基中生长的幼苗大约长三倍且大得多，表明化合物 3a 和 4a 能赋予植物抗盐性，且 4a 在 0.1 mM 时效果更明显。这些化合物是首次发现的在亚毫摩尔浓度下有效的抗盐小分子。
在研究结论和讨论部分，研究人员成功开发了一种通过光催化生成 α- 氨甲基自由基来合成季铵盐的可切换方案，即 “季铵盐多样化” 策略。该策略突破了传统合成的局限，使季铵盐成为合成各类分子的关键中间体，能够快速合成多样化的含氮分子。鉴于其在药物相关结构中的广泛适用性，有望用于开发新型药物和农用化学品。同时，发现的新型抗盐分子为解决全球土壤盐渍化问题提供了新方向，研究人员将进一步探究其抗盐机制，并致力于开发环保型季铵盐作为植物生物刺激剂。这一研究成果不仅在化学合成领域取得重要突破，也为生命科学和农业领域带来了新的研究思路和应用前景。
