综述：性激素对阻塞性肺疾病患者气道平滑肌中脑源性神经营养因子（BDNF）分泌的影响

这篇综述聚焦阻塞性肺疾病（包括哮喘和慢性阻塞性肺疾病，COPD），深入探讨性激素与脑源性神经营养因子（BDNF）的相互作用。研究发现性激素通过受体调节 BDNF 表达，二者协同影响气道炎症、组织修复和氧化应激，为疾病治疗提供新方向。

　　### 1. 阻塞性肺疾病与研究背景
阻塞性肺疾病，像哮喘和慢性阻塞性肺疾病（COPD），在全球范围内给公共健康带来巨大挑战。据世界卫生组织（WHO）数据，COPD 是全球第三大死因，影响超 2.5 亿人，哮喘则影响超 3 亿人。这些疾病的特征包括气道阻塞、气流受限、慢性炎症和结构重塑，严重降低患者生活质量，给全球医疗系统造成沉重负担。尽管有多种治疗方式，但疾病的病理生理机制仍未完全明晰，急需进一步研究以开发更有效的治疗策略。

1.1 BDNF 在气道平滑肌中的潜在作用

脑源性神经营养因子（BDNF）最初在中枢神经系统被发现，它对神经元的存活、分化和突触可塑性至关重要。近年来研究发现，BDNF 及其受体在包括肺内气道平滑肌在内的外周组织也有表达。虽然 BDNF 在气道平滑肌中的作用机制尚未完全清楚，但研究表明，它可通过调节钙离子内流，影响平滑肌细胞的收缩和增殖，进而在调节气道反应性和结构重塑中发挥作用。进一步探究 BDNF 在气道平滑肌中的功能和调节机制，有助于深入理解阻塞性肺疾病的发病机制，为治疗干预提供新途径 。

1.2 性激素调节 BDNF 的重要性

性激素，如雌激素和雄激素，在多种生理过程中起关键作用。肺组织中存在性激素受体，意味着这些激素可能调节肺部局部生理功能。研究显示，性激素可通过多种途径调节 BDNF 的表达和功能。例如，雌激素能激活雌激素受体（ER），增强 BDNF 基因转录和蛋白质合成。此外，性激素还可通过调节炎症介质、氧化应激和细胞信号通路，间接影响 BDNF 的活性。了解性激素调节 BDNF 的机制，对阐明其在阻塞性肺疾病中的作用至关重要。

2. BDNF 的生物学功能

2.1 BDNF 的结构、功能及信号转导机制

BDNF 是一种多功能蛋白质，广泛表达于中枢神经系统（CNS）和外周组织，属于神经营养因子家族。BDNF 最初以无活性的前体形式（pro - BDNF）合成，需经蛋白水解酶加工，裂解成由 119 个氨基酸组成的成熟 BDNF，其高度保守的结构对功能至关重要。
成熟 BDNF 主要通过与高亲和力受体原肌球蛋白受体激酶 B（TrkB）结合发挥生物学效应。TrkB 是一种跨膜酪氨酸激酶受体，不仅在神经元中表达，也存在于其他细胞类型。BDNF 与 TrkB 结合后，TrkB 的酪氨酸残基发生自磷酸化，激活多个信号通路，包括磷脂酰肌醇 3 - 激酶 / 蛋白激酶 B（PI3K/Akt）通路、丝裂原活化蛋白激酶 / 细胞外信号调节激酶（MAPK/ERK）通路和磷脂酶 C - γ（PLC - γ）通路。

• PI3K/Akt 通路主要促进细胞存活，抑制细胞凋亡。PI3K 激活后产生磷脂酰肌醇 - 3,4,5 - 三磷酸（PIP₃），激活 Akt。活化的 Akt 磷酸化并抑制促凋亡因子，如 BAD 和半胱天冬酶 - 9（Caspase - 9），从而促进细胞存活。
• MAPK/ERK 通路主要调节细胞增殖和分化。TrkB 受体磷酸化激活 Ras 蛋白，依次激活 Raf、丝裂原活化蛋白激酶激酶（MEK）和 ERK。激活的 ERK 转移到细胞核内，磷酸化多种转录因子，调节基因表达，促进细胞增殖和分化。
• PLC - γ 通路在调节细胞内钙离子浓度方面起关键作用。PLC - γ 激活后水解磷脂酰肌醇 - 4,5 - 二磷酸（PIP₂），生成三磷酸肌醇（IP₃）和二酰甘油（DAG）。IP₃促使内质网释放钙离子，DAG 激活蛋白激酶 C（PKC），共同调控多种细胞功能。
  此外，BDNF 还可与低亲和力受体 p75 神经营养因子受体（p75NTR）相互作用，p75NTR 属于肿瘤坏死因子受体超家族。虽然 p75NTR 本身没有内在酶活性，但它能招募信号衔接蛋白，调节 TrkB 信号，还可通过激活 c - Jun 氨基末端激酶（JNK）和 RhoA 等途径诱导细胞凋亡。

2.2 BDNF 在神经系统和其他组织中的作用

在中枢神经系统中，BDNF 对神经元的发育、成熟以及维持成年神经系统的突触可塑性和神经元存活至关重要。它能增强突触传递，促进长时程增强（LTP），稳定突触后结构，在学习和记忆过程中发挥重要作用。此外，BDNF 在应对应激和神经退行性疾病（如阿尔茨海默病和帕金森病）时具有神经保护作用。
在周围组织中，BDNF 同样发挥着重要功能。它在肌肉、心脏、肝脏和肺等多种组织中表达，调节众多生理过程。例如，在肌肉组织中，BDNF 促进肌肉细胞生长和修复；在心脏中，它维持心肌细胞的存活和功能。在肺部，BDNF 参与气道平滑肌的调节，可能通过调节钙离子内流和细胞增殖，影响气道收缩和重塑。

3. BDNF 在气道平滑肌中的表达

3.1 BDNF 在气道平滑肌中的表达与调节

BDNF 最初在中枢神经系统被发现，但越来越多研究表明，BDNF 及其受体在周围组织，尤其是气道平滑肌（ASM）中也广泛表达。ASM 细胞是气道结构和功能的重要组成部分，在呼吸系统疾病中发挥重要作用。
通过免疫组织化学和蛋白质免疫印迹技术检测发现，人和动物模型的 ASM 细胞中均有 BDNF 表达。值得注意的是，哮喘患者 ASM 中 BDNF 表达显著升高，提示其在气道重塑和高反应性中可能发挥作用。
BDNF 的表达受多种因素调节，包括炎症细胞因子、氧化应激和神经肽等。炎症状态下，通过增强质膜 Ca^{2 +}调节机制等特定信号通路，可显著增加 ASM 细胞中 BDNF 的表达。氧化应激，特别是香烟烟雾暴露引起的氧化应激，可通过调节瞬时受体电位阳离子通道（TRPC）促进 BDNF 分泌。神经肽如 P 物质也能上调 BDNF 表达，这凸显了神经系统与 ASM 中 BDNF 之间复杂的相互作用。

3.2 BDNF 在气道平滑肌功能和病理过程中的作用

BDNF 在 ASM 中的功能主要通过其受体 TrkB 和 p75NTR 实现。

• 调节气道平滑肌收缩：BDNF 与 TrkB 受体结合，激活下游 PLC - γ 和 MAPK/ERK 通路，这些通路对调节 ASM 细胞内钙离子浓度至关重要，进而影响肌肉收缩。研究表明，外源性 BDNF 可增强 ASM 对乙酰胆碱等收缩激动剂的反应，增加气道阻力，且这种效应在哮喘患者中更为明显，提示 BDNF 在气道高反应性中可能起重要作用。
• 促进气道平滑肌细胞增殖和迁移：BDNF 还可通过激活 PI3K/Akt 和 MAPK/ERK 通路，促进 ASM 细胞的增殖和迁移。在哮喘和 COPD 等疾病的气道重塑过程中，ASM 层增厚和细胞外基质异常沉积是其特征，BDNF 促进平滑肌细胞增殖和迁移的功能加速了气道重塑，加重气道阻塞，导致呼吸困难。
• 调节炎症反应和细胞凋亡：BDNF 在调节 ASM 的炎症反应和细胞凋亡中也起着关键作用。研究发现，BDNF 可通过 p75NTR 受体激活 JNK 和 RhoA 通路诱导细胞凋亡。此外，BDNF 还能调节 ASM 细胞中炎症细胞因子的表达，参与气道炎症反应，这在气道炎症和重塑过程中具有重要意义。

4. 性激素对 BDNF 分泌的调节机制

4.1 雌激素对 BDNF 的调节

雌激素作为重要的性激素，通过其受体 ERα 和 ERβ 调节 BDNF 的表达，启动一系列细胞内信号通路。

• ERK/MAPK 信号通路：雌激素与 ERα 或 ERβ 受体结合，激活 ERK/MAPK 信号通路。ERα 和 ERβ 与细胞核中基因启动子区域的雌激素反应元件（ERE）结合，启动转录因子如 Elk - 1 和 c - Fos 的表达。受体 - 配体复合物激活 Ras - Raf - MEK - ERK 信号级联反应，使 ERK1/2 磷酸化并激活。激活的 ERK1/2 进入细胞核，促进转录因子的磷酸化和激活，增强 BDNF 基因转录，上调 BDNF 表达。
• PI3K/Akt 信号通路：雌激素与 ERα 或 ERβ 受体结合后，还可激活 PI3K/Akt 信号通路。雌激素受体（ER）与 PI3K 的 p85 调节亚基结合，招募并激活 PI3K。PI3K 将 PIP₂磷酸化为 PIP₃，激活下游的 Akt。活化的 Akt 磷酸化多种下游效应物，如哺乳动物雷帕霉素靶蛋白（mTOR）和糖原合成酶激酶 - 3β（GSK - 3β），最终促进 BDNF 的表达和分泌。

4.2 睾酮对 BDNF 的调节

睾酮在不同组织和病理条件下可调节 BDNF 的表达。这一调节过程主要通过睾酮与雄激素受体（AR）相互作用实现，进而影响 BDNF 基因表达和分泌。

• 在正常组织中，睾酮与细胞内 AR 结合，形成受体复合物并转移到细胞核内。该受体复合物与细胞核中的雄激素反应元件（ARE）结合，激活 BDNF 基因转录，促进 BDNF mRNA 的转录，进而促进 BDNF 蛋白的合成和分泌。这一调节机制在神经和非神经组织中均存在，体现了睾酮的多种生理作用。

4.3 其他性激素对 BDNF 的调节

除雌激素和睾酮外，其他性激素在调节 BDNF 分泌中也发挥重要作用。

• 孕激素的调节：孕激素主要通过与孕激素受体（PR）结合发挥生物学效应，触发一系列细胞内信号级联反应，包括 MAPK 和 PI3K/Akt 通路，这些对调节 BDNF 表达至关重要。孕激素受体激活后，影响多种转录因子的活性，如环磷腺苷效应元件结合蛋白（CREB）和核因子 - κB（NF - κB），它们与 BDNF 基因启动子区域结合，调节其转录。研究表明，孕激素可上调 BDNF 表达，在中枢和外周神经系统中发挥神经保护作用，促进神经元存活和增强突触可塑性。
• 其他性激素的作用：皮质醇和脱氢表雄酮（DHEA）等类固醇激素也通过复杂的内分泌和旁分泌机制调节 BDNF 表达。在某些生理和病理条件下，雌激素和孕激素的协同作用可能影响 BDNF 表达。

4.4 性激素在阻塞性肺疾病中的作用

• 性激素影响哮喘和 COPD 的机制：阻塞性肺疾病（如哮喘和 COPD）是慢性呼吸道疾病，特征为气道阻塞和气流受限。性激素影响这些疾病的机制复杂，涉及多个细胞和分子途径。性激素对炎症、气道重塑、氧化应激和组织再生的调节，对理解哮喘和 COPD 患者的疾病进展和治疗效果至关重要。
• 雌激素在哮喘和 COPD 中的作用：在炎症调节方面，雌激素对炎症的影响较为复杂，因组织、细胞类型和涉及的特定细胞因子而异。在巨噬细胞、嗜酸性粒细胞和淋巴细胞等免疫细胞中，雌激素主要通过 ERα 和 ERβ 发挥抗炎作用。激活 ERα 通常会下调促炎细胞因子，如肿瘤坏死因子 - α（TNF - α）和白细胞介素 - 6（IL - 6），可能减轻气道炎症和高反应性；而激活 ERβ 抑制这些促炎细胞因子的作用可能更显著。不过，在某些情况下，如高浓度雌激素或嗜酸性粒细胞增多时，雌激素可能刺激促炎细胞因子白细胞介素 - 5（IL - 5）的产生。雌激素在气道炎症中的作用还受性别等因素影响，在男性和女性不同月经周期及激素波动阶段存在差异。在气道重塑方面，雌激素在气道重塑中起重要作用。气道重塑表现为 ASM 细胞增殖、成纤维细胞活化和细胞外基质（ECM）沉积，雌激素可能抑制 ASM 细胞增殖，减缓气道重塑，且其作用具有受体依赖性。激活 ERα 与抑制 ASM 细胞增殖有关，而 ERβ 激活在调节成纤维细胞活化和 ECM 沉积中可能更突出，有助于减轻气道结构异常变化。在氧化应激方面，雌激素可增强抗氧化酶的表达和活性，这对减少氧化应激诱导的气道损伤至关重要，有助于缓解哮喘症状，预防疾病恶化。研究表明，雌激素能提高超氧化物歧化酶（SOD）和谷胱甘肽过氧化物酶（GPx）的活性，降低氧化应激水平，保护气道细胞。
• 雄激素在哮喘和 COPD 中的作用：雄激素通过 AR 对免疫细胞发挥抗炎作用，调节炎症反应。它可抑制 NF - κB 信号通路的活性，减少促炎细胞因子如白细胞介素 - 8（IL - 8）和单核细胞趋化蛋白 - 1（MCP - 1）的释放，从而减轻 COPD 患者的气道炎症。同时，雄激素还可通过调节 MAPK 和 PI3K/Akt 通路，减少炎症反应和细胞凋亡。在肺功能保护方面，雄激素可增强支气管上皮细胞的修复能力，促进肺组织再生。研究显示，雄激素治疗可改善 COPD 患者的肺功能，减轻气道阻塞。雄激素通过 AR 介导的信号通路，促进支气管上皮细胞的增殖和分化，增强其屏障功能。在肌肉保护方面，COPD 患者常伴有肌肉萎缩和无力，影响生活质量。雄激素可通过激活 mTOR 信号通路，促进蛋白质合成，增加肌肉质量和力量，改善 COPD 患者的整体健康状况。

5. 结论

本综述探讨了性激素、BDNF 与阻塞性肺疾病之间的复杂关系。性激素通过其受体（ER 和 AR）调节 BDNF 的表达和功能，而 BDNF 通过促进细胞存活、抗炎和抗氧化作用，反馈调节性激素受体的功能。性激素与 BDNF 的协同作用在调节气道炎症、组织修复过程和氧化应激中起关键作用，最终影响阻塞性肺疾病的进展和症状表现。虽然 BDNF 在阿尔茨海默病和帕金森病等疾病中具有神经保护作用，但其在气道疾病中的作用具有多面性，且取决于具体环境。目前研究虽显示性激素和 BDNF 在气道疾病中具有重要作用，但仍存在一些局限性，如机制研究不足、临床数据不够充分、现有试验样本量较小等。总之，BDNF 虽有望成为气道疾病的治疗靶点，但其作用复杂，需进一步研究。深入探究 BDNF 影响气道炎症、重塑和组织修复的机制，结合大规模临床试验，开发新的治疗策略，对推进阻塞性肺疾病的理解和治疗至关重要，有助于改善患者预后和生活质量。