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为解决寻找治疗阿尔茨海默病（AD）的新型胆碱酯酶抑制剂问题，研究人员开展从天然产物中筛选此类抑制剂的研究。结果发现 15 种植物成分与目标酶亲和力高，L221 有良好 ADMET 特性，这为 AD 治疗药物开发提供了新方向。
阿尔茨海默病（Alzheimer’s disease，AD）是一种严重的不可逆神经系统疾病，它如同大脑的 “橡皮擦”，无情地抹去患者的记忆，破坏他们的认知功能，给患者及其家庭带来了沉重的负担。在 AD 的发病进程中，乙酰胆碱水平会因胆碱能神经元的缺失而下降，进而影响神经传递。目前，胆碱酯酶抑制剂（AChEIs）是治疗 AD 的常用药物，它通过抑制乙酰胆碱酯酶（AChE）和丁酰胆碱酯酶（BuChE）的活性，减少乙酰胆碱的分解，改善患者的认知功能。然而，现有的药物存在一定局限性，因此，寻找更有效的治疗药物迫在眉睫。
在此背景下，来自哈桑二世大学卡萨布兰卡分校、阿联酋大学等机构的研究人员开展了一项极具意义的研究。他们将目光投向了天然产物，试图从丰富的植物资源中挖掘出治疗 AD 的新希望。最终，研究成果发表在《Heliyon》杂志上。
研究人员运用了多种关键技术方法。首先是分子对接（Molecular docking），这一技术就像是为药物分子和目标蛋白搭建了一座 “鹊桥”，通过计算机模拟，预测天然产物与胆碱酯酶的结合模式和亲和力，筛选出可能有效的化合物。其次是 ADMET 分析，它能预测药物在体内的吸收（Absorption）、分布（Distribution）、代谢（Metabolism）、排泄（Excretion）以及毒性（Toxicity）等性质，评估化合物成为药物的潜力。此外，还利用了分子动力学（Molecular dynamics）模拟，模拟化合物与蛋白在溶液中的动态行为，研究它们相互作用的稳定性。
下面来看看具体的研究结果：
- 重新对接验证：研究人员对已知的配体进行重新对接，将重新对接的构象与原始构象进行比较，计算均方根偏差（RMSD）。结果显示 RMSD 值小于 2?，这表明对接方法可靠，为后续的药物筛选提供了有力保障。
- 分子对接结果：通过分子对接，研究人员发现所有对接的配体都具有负结合能，这意味着它们与目标蛋白的结合在热力学上是有利的。进一步分析发现，有 15 种植物成分能与目标蛋白的结合位点紧密结合，其中 10 种（L82、L86、L92、L121、L148、L187、L211、L221、L226、L228）与 BuChE 具有高结合亲和力，5 种（L119、L147、L149、L192、L193）与 AChE 具有强结合能力。
- 药物相似性性质评估：依据 Lipinski 和 Veber 规则，研究人员对筛选出的最佳配体进行药物相似性评估。结果发现，L86、L92、L211 和 L228 不符合生物利用度标准，而其余配体相对更有潜力成为口服药物。
- ADMET 性质分析：在 ADMET 性质方面，6 种植物成分（L119、L148、L187、L221、L226 和 L228）预计可被人体肠道高度吸收；部分成分能透过血脑屏障（BBB），其中 L221 表现尤为突出，它不仅具有良好的吸收性，还能有效穿透 BBB，进入中枢神经系统（CNS），且无明显毒性风险。
- 配体 - 蛋白相互作用研究：以治疗 AD 的常用药物利伐斯的明（Rivastigmine）为参照，研究发现 L221 能与 BuChE 形成稳定的复合物，通过多种非共价相互作用，包括氢键和疏水作用等，稳定地结合在 BuChE 的活性位点。同样，L221 与 AChE 也存在类似的相互作用。
- 分子动力学模拟与结合能计算：通过分子动力学模拟，研究人员发现 L221 与 BuChE 形成的复合物在水溶液中具有良好的稳定性，各项参数如均方根偏差（RMSD）、均方根波动（RMSF）、回转半径（RoG）和溶剂可及表面积（SASA）等都表明复合物结构稳定。此外，MM - PBSA 方法计算得出的结合自由能为负值，说明 L221 与受体的相互作用在热力学上是有利且自发的。
综合研究结论和讨论部分，该研究从 28 种药用植物的次生代谢产物中筛选出了具有潜在治疗 AD 作用的植物成分，其中 L221 展现出了最为优异的性能。它具有良好的 ADMET 特性，能与胆碱酯酶形成稳定的复合物，抑制酶的活性，有望成为治疗 AD 的有效药物。这一研究成果为 AD 治疗药物的开发开辟了新的方向，为众多 AD 患者带来了新的希望。不过，研究人员也指出，目前的研究结果还需通过严格的体外和体内实验进一步验证，以确保这些化合物在实际应用中的有效性和安全性。相信在未来，随着研究的不断深入，这些天然产物有望成为治疗 AD 的有力武器，为攻克这一难题做出重要贡献。
