Bioactive small compounds effectively inhibit ChREBP overexpression to treat NAFLD and T2DM: A computational drug development approach

为解决非酒精性脂肪肝（NAFLD）和 2 型糖尿病（T2DM）治疗药物缺乏的问题，研究人员开展了以碳水化合物反应元件结合蛋白（ChREBP）为靶点，筛选潜在药物化合物的研究。结果发现 5 种化合物有治疗潜力，为相关疾病治疗提供了新方向。

　　在现代社会，人们的饮食结构发生了很大变化，高糖食物摄入越来越多，这带来了一系列健康问题。非酒精性脂肪肝（NAFLD）和 2 型糖尿病（T2DM）的发病率逐年上升，严重威胁着人们的健康。目前，针对这两种疾病，还没有 FDA 批准的特效药物，患者只能通过生活方式干预和一些辅助治疗手段来缓解症状，但效果往往不尽如人意。这两种疾病的发病机制十分复杂，其中碳水化合物反应元件结合蛋白（ChREBP）在它们的发展过程中起着关键作用。ChREBP 是一种转录因子，它能够感知细胞内的碳水化合物水平，并激活参与从头脂肪生成（DNL）的基因，导致肝脏细胞内脂肪酸合成和甘油三酯储存增加，进而引发肝脏脂肪变性，这与 NAFLD 和 T2DM 的发生密切相关。因此，找到能够抑制 ChREBP 活性的药物，成为了治疗这两种疾病的关键。

为了解决这些问题，来自孟加拉国多所大学的研究人员开展了一项深入研究。他们希望通过计算机辅助药物设计的方法，找到能够有效抑制 ChREBP 的天然小分子化合物，为 NAFLD 和 T2DM 的治疗提供新的选择。最终，研究人员发现了 5 种化合物（dieckol、isocorilagin、stachyurin、stachysetin 和 thonningianin A）对 ChREBP 具有良好的抑制作用，它们有潜力成为治疗 NAFLD 和 T2DM 的有效药物。这一研究成果发表在《Heliyon》杂志上，为相关疾病的治疗开辟了新的道路。

在研究过程中，研究人员主要运用了以下几种关键技术方法：首先是分子对接技术，他们从 FDA 批准的药物和天然来源的植物化学物中筛选潜在抑制剂；接着使用 SwissADME 和 pkCSM 等在线服务器评估化合物的药代动力学（ADME）和毒性；最后通过分子动力学模拟（MDS）分析蛋白质 - 配体复合物的稳定性和活性。

研究结果主要包括以下几个方面：

• 蛋白质结构验证：通过 Ramachandran 图分析和 PROCHECK 服务器验证，确定 ChREBP 的蛋白质模型质量良好，为后续研究提供了可靠基础。
• ADME/T、药物相似性和药物化学评估：对筛选出的 10 种化合物进行分析，发现它们在生物利用度、脂溶性、水溶性、药代动力学、药物相似性、排泄和毒性等方面表现各异。其中，化合物 D 和 G 的生物利用度较高；化合物 B、C 和 G 的脂溶性较好；化合物 F 和 G 的水溶性相对较好。部分化合物符合一些药物筛选规则，如化合物 G 符合 Lipinski（Pfizer）、Veber（GSK）、Egan（Pharmacia）和 Muegge（Bayer）的筛选标准，化合物 D 符合 Lipinski（Pfizer）和 Veber（GSK）的筛选标准。在毒性方面，多数化合物无致癌性，AMES 试验均为阴性，且无肝毒性和皮肤敏感性。
• 蛋白质 - 配体相互作用分析：通过分析发现，不同化合物与 ChREBP 形成的氢键和疏水相互作用不同，结合能也有所差异。例如，thonningianin 与 ChREBP 形成 4 个常规氢键和多个疏水相互作用，结合能为 - 11.3 kcal/mol；cupressuflavone 形成 3 个常规氢键和 5 个疏水连接，结合能为 - 9.9 kcal/mol。
• 重新评估对接分数和结合能计算：重新评估后发现，thonningianin、isocorilagin、stachysetin、stachyurin 和 dieckol 的结合分数较高。其中，dieckol 的结合能最高，其结合能排序为 dieckol > stachysetin > stachyurin > kaempferol - 3 - rutinoside > corilagin > thonningianin A > isocorilagin > gypensapengenin A > cupressuflavone > lactucain A。
• MDS 分析：对 6 种高结合能化合物和 1 种低结合能化合物进行分子动力学模拟，结果表明多数复合物在模拟过程中达到稳态，RMSD 值小于 2.5 ?，结构稳定。例如，isocorilagin、lactucain、stachyurin 的 SASA 较大，而其他复合物较稳定；lactucain 的 Rg 值较大，表明其结构较灵活，其他复合物则更稳定。

研究结论和讨论部分指出，通过计算机辅助药物设计策略，筛选出的 5 种化合物对 ChREBP 具有良好的抑制作用，有潜力成为治疗 NAFLD 和 T2DM 的药物。然而，目前这些化合物还存在一些问题，如部分违反药物相似性原则、潜在致癌性和低吸收率等。后续需要通过结构 - 活性关系（SAR）研究对这些化合物进行优化，以降低毒性，提高药代动力学性质。这一研究为 NAFLD 和 T2DM 的治疗提供了新的方向，有望推动相关药物的研发，为广大患者带来新的希望。