HypoxyStat：一种提升氧 - 血红蛋白亲和力的小分子低氧疗法，为线粒体疾病治疗带来新希望

为解决气体疗法用于线粒体疾病治疗时存在的后勤和安全等问题，研究人员开展了关于小分子 HypoxyStat 用于低氧疗法的研究。结果显示，HypoxyStat 能延长 Ndufs4 基因敲除（KO）小鼠寿命、改善疾病症状，还能在疾病晚期发挥作用，为线粒体疾病治疗提供新策略。

　　线粒体，这个细胞中的 “能量工厂”，一旦出现故障，就会引发一系列棘手的线粒体疾病。其中，Leigh 综合征作为一种常见的儿科线粒体疾病，严重影响着患者的健康。此前研究发现，线粒体疾病会打破体内氧气供需平衡，导致组织内氧气过多，就像一个原本正常运行的氧气循环系统出现了堵塞，氧气在组织中堆积。在 Ndufs4 基因敲除（KO）小鼠这个线粒体疾病的重要动物模型中，这种氧气失衡的情况尤为明显。

为了应对这一难题，研究人员尝试利用吸入性低氧疗法来调节组织内的氧气水平，并且取得了一定成效，能显著延长 Ndufs4 KO 小鼠的寿命，甚至还能在疾病晚期逆转神经损伤。然而，这种气体疗法在实际应用中困难重重，比如需要专业设备维持低氧环境，患者需要长时间处于特定空间，而且设备故障还可能带来安全风险，这些问题严重阻碍了其从实验室走向临床的进程。

在这样的背景下，来自 Gladstone Institutes、University of California 等机构的研究人员展开了一项关键研究，致力于寻找一种更实用、更安全的低氧疗法。他们将目光聚焦在一种名为 HypoxyStat 的小分子上，期望它能成为解决问题的 “钥匙”。该研究成果发表在《Cell》杂志上。

研究人员在研究过程中运用了多种技术方法。在动物实验方面，使用 Ndufs4 KO 小鼠作为疾病模型，通过控制小鼠的饲养条件和药物处理来模拟疾病进程和治疗过程。在分子检测技术上，利用氧 - 血红蛋白解离曲线分析、蛋白质印迹、实时荧光定量聚合酶链式反应（qPCR）等方法，对相关指标进行精确检测，以评估 HypoxyStat 的作用效果。

研究结果如下：

• 概念验证：一些生理变量能使氧 - 血红蛋白解离曲线左移，基于此原理可设计小分子增加血红蛋白与氧的结合亲和力。研究人员发现 HypoxyStat 能使 p₅₀降低 82%，且其药代动力学和药效学（PK/PD）特性优于 GBT - 440，更有望在小鼠模型中诱导慢性低氧。
• GBT - 440 的局限性：实验表明，单独使用已有的左移化合物 GBT - 440 无法有效拯救 Ndufs4 KO 小鼠，不能延长其寿命，也无法改善体温、运动能力等症状。
• HypoxyStat 的 PK/PD 和安全性：通过 PK/PD 研究，确定了 HypoxyStat 的最佳给药方案为每日 400mg/kg。安全性研究显示，该剂量对小鼠的经典安全参数无不良影响，也未发现明显的脱靶效应。
• 组织低氧效果：与吸入性低氧（11% O₂）对比，HypoxyStat 能诱导相似甚至更强的低氧反应，在调节循环促红细胞生成素（Epo）水平、诱导低氧相关转录本表达等方面表现出色，且对经典低氧生物标志物的影响与吸入性低氧相似。
• 对 Ndufs4 KO 小鼠的治疗效果：在 Ndufs4 KO 小鼠疾病预防实验中，HypoxyStat 能显著延长小鼠寿命，增加体重，改善神经病理学症状和行为缺陷，恢复体温至正常水平。在疾病晚期逆转实验中，即使在疾病严重阶段开始给药，HypoxyStat 仍能显著延长小鼠寿命，逆转体重下降、行为障碍和神经病变等症状。

研究结论和讨论部分指出，HypoxyStat 作为一种小分子低氧疗法，具有重要的意义。它解决了气体疗法在临床转化中的难题，为线粒体疾病的治疗提供了一种切实可行的新策略。不过，目前的研究也存在一定局限性，如仅在 Ndufs4 KO 小鼠模型中进行，后续需要在更多疾病模型和灵长类动物模型中进一步验证其安全性和有效性。同时，研究人员计划筛选更优的左移剂，探索与 HIF - 2α 抑制剂联合治疗的方案，以进一步提升治疗效果。总体而言，这项研究为低氧疗法的发展迈出了重要一步，有望为更多线粒体疾病患者带来新的希望。