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为解决部分高免疫球蛋白 E 综合征（HIES）患者基因诊断不明的问题，研究人员开展全外显子测序（WES）诊断 HIES 的研究。结果发现 STAT3 突变确诊 AD-HIES，还揭示了 BRCA2 致病性变异。该研究提高诊断准确性，为患者管理提供依据126。
高免疫球蛋白 E 综合征（Hyperimmunoglobulin E syndrome，HIES），这个名字或许对大众来说有些陌生，但它却实实在在地影响着一些患者的生活。HIES 是一种罕见的原发性免疫缺陷疾病，患者常常受到反复感染的困扰，皮肤上的脓肿此起彼伏，严重的湿疹也让他们瘙痒难耐，同时血液中免疫球蛋白 E（IgE）水平还会异常升高。以往，传统的基因检测主要集中在 STAT3 和 DOCK8 等已知基因上，虽然这能诊断出大部分常染色体显性遗传（AD-HIES）和常染色体隐性遗传（AR-HIES）的病例，但仍有相当一部分有着 HIES 类似症状的患者，无法明确基因病因。这就好比在黑暗中寻找出路，却总是差那么一点光亮。为了突破这一困境，中国医学科学院北京协和医院的研究人员开展了一项极具意义的研究，他们借助全外显子测序（Whole-exome sequencing，WES）技术，对患者的基因进行全面 “扫描”，试图找到隐藏在基因深处的秘密。最终，他们的研究成果发表在《Heliyon》杂志上，为 HIES 的诊断和治疗带来了新的曙光。
在研究过程中，研究人员主要运用了全外显子测序技术。这一技术可以对基因组中所有外显子区域进行测序，从而检测出大量的基因变异。研究样本来自一位 39 岁的女性患者，她长期被反复出现的皮肤脓肿和升高的 IgE 水平所折磨23。
研究结果如下：
- 患者临床特征：该患者从 7 个月大就开始出现反复的皮肤脓肿，这些脓肿会逐渐变大、变软并排出脓液，每年发作 1 - 2 次。2012 年左髋关节出现脓肿，经过抗结核治疗效果不佳。之后胸部和背部也反复出现脓肿，微生物培养显示为对甲氧西林敏感的金黄色葡萄球菌（MSSA）感染。同时，患者还频繁出现上呼吸道感染和肺炎，导致支气管扩张。此外，患者还有一些特殊的面部特征，如鼻翼增宽、下颌后缩、舌体肥大等，手指短粗、有杵状指和双侧拇外翻。实验室检查发现，患者白细胞计数正常，但嗜酸性粒细胞计数升高，炎症指标升高，IgE 水平显著升高，淋巴细胞亚群失衡，B 细胞计数升高，T 细胞计数下降，主要是 CD8+T 细胞减少，而活化的 CD8+T 细胞增加，记忆 CD4+T 细胞比例降低345。
- 基因检测结果：通过全外显子测序，研究人员发现患者存在 STAT3 基因突变（NM_139276.2:c.1915C>T，p.Pro639Ser），这一突变符合美国医学遗传学与基因组学学会（ACMG）指南中可能致病的标准，从而确诊为 AD-HIES。同时，还意外发现了 BRCA2 基因的致病性变异（NM_000059.4:c.1773_1776del，p.Ile591Metfs*22）578。
研究结论和讨论部分具有重要意义。首先，全外显子测序在诊断 HIES 方面展现出强大的能力，它不仅能够检测出导致 AD-HIES 的 STAT3 基因突变，还能发现如 BRCA2 基因变异这样的次要发现。这对于明确患者病因、排除其他遗传性免疫缺陷疾病至关重要。其次，BRCA2 基因变异与多种恶性肿瘤的发生风险增加相关，这一发现提示了对患者进行遗传咨询和长期癌症监测的重要性。虽然传统诊断方法如 NIH 评分系统和靶向基因检测有一定作用，但全外显子测序在检测基因变异方面更具优势，能够发现新的遗传病因，对于那些传统检测无法确诊或怀疑是常染色体隐性遗传的病例尤为重要。不过，该研究也存在一些局限性，比如 BRCA2 突变的临床相关性尚不明确，部分免疫指标因技术限制无法检测，且突变未通过桑格测序（Sanger sequencing）进行确认。但总体而言，全外显子测序在 HIES 及其他罕见免疫疾病的诊断中具有巨大潜力，将其纳入常规诊断流程，有助于提高诊断准确性，为患者提供更全面、更个性化的医疗服务，让更多患者在黑暗中找到希望之光。
