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这篇综述聚焦 IDH1/2 基因突变的急性髓系白血病（AML）。IDH1/2 基因突变致使致癌代谢物 R-2 - 羟基戊二酸（R-2-HG）积累，引发 AML 细胞及微环境改变。文中探讨了靶向治疗耐药机制，还指出靶向代谢途径或可改善患者预后，为新疗法提供思路。
1. IDH1/2 突变与 R-2-HG 积累
在急性髓系白血病（AML）的研究中，约 20% 的 AML 病例存在异柠檬酸脱氢酶 1 和 2（IDH1/2）基因的致病性变异 。正常情况下，IDH1 和 IDH2 在细胞代谢中发挥着重要作用，参与三羧酸循环，将异柠檬酸转化为 α- 酮戊二酸（α-KG）。然而，当 IDH1/2 基因发生突变后，其编码的蛋白获得了新的功能，能够将 α-KG 转化为 R-2 - 羟基戊二酸（R-2-HG）。这种异常的代谢产物 R-2-HG 在白血病细胞及其所处的微环境中不断积累，进而引发一系列关键变化。
2. R-2-HG 引发的变化及其影响
R-2-HG 的积累是一个关键事件，它对白血病的发生和发展产生了多方面的深远影响。从表观遗传层面来看，R-2-HG 作为一种强效的表观遗传调节剂，能够抑制多种依赖 α-KG 的双加氧酶的活性 。这些双加氧酶在正常细胞中参与 DNA 去甲基化、组蛋白修饰等重要的表观遗传调控过程，维持细胞的正常分化和功能。但 R-2-HG 的积累使得这些双加氧酶活性受到抑制，导致 DNA 甲基化模式异常、组蛋白修饰改变，进而影响基因的表达调控。许多与细胞分化、增殖和凋亡相关的基因表达发生紊乱，白血病细胞的分化进程受阻，细胞呈现出异常的增殖和存活优势。
在细胞代谢方面，R-2-HG 的积累促使细胞代谢发生深刻的重编程 。细胞原本正常的代谢途径被打乱，例如，谷氨酰胺代谢被显著激活。谷氨酰胺是细胞生长和增殖所需的重要营养物质，在正常细胞中，谷氨酰胺的代谢处于精细调控的状态。而在 IDH1/2 突变的 AML 细胞中，由于 R-2-HG 的作用，谷氨酰胺代谢通路被过度激活，细胞对谷氨酰胺的摄取和利用大幅增加，为白血病细胞的快速增殖提供了充足的能量和生物合成前体。此外，线粒体的功能也受到影响，线粒体电子传递链的活性发生改变，这不仅影响了细胞的能量产生，还导致细胞内活性氧（ROS）水平的异常变化，进一步促进白血病细胞的恶性转化。
同时，R-2-HG 还会引起微环境的重塑 。白血病细胞所处的微环境就像一个 “生态系统”，其中包含多种细胞类型和细胞外基质成分。R-2-HG 的积累改变了微环境中细胞间的相互作用以及细胞与细胞外基质的关系。例如，它可以影响骨髓基质细胞的功能，使得骨髓基质细胞分泌的细胞因子和生长因子发生改变，这些变化的细胞因子和生长因子又反过来作用于白血病细胞，为白血病细胞的存活、增殖和迁移提供了更为有利的环境。
3. 针对 IDH1/2 突变 AML 的治疗现状
鉴于 IDH1/2 突变在 AML 发病机制中的关键作用，开发针对突变 IDH1/2 酶的抑制剂成为了 AML 治疗的重要策略 。近年来，特异性的突变 IDH1/2 酶抑制剂取得了显著进展，部分抑制剂已被批准作为单药或与标准化疗联合用于治疗 IDH1/2mut AML。这些抑制剂能够特异性地结合突变的 IDH1/2 酶，抑制其异常的酶活性，从而减少 R-2-HG 的生成。随着 R-2-HG 水平的降低，细胞的表观遗传状态、代谢途径以及微环境逐渐恢复正常，白血病细胞的增殖受到抑制，分化得以诱导，部分患者的病情得到了有效的缓解。
然而，在临床治疗过程中，靶向治疗耐药的问题逐渐凸显出来 。研究发现，存在多种导致原发性或继发性耐药的机制。其中一种机制是 IDH 突变的转换，在治疗过程中，白血病细胞的 IDH 突变类型可能发生改变，原本对抑制剂敏感的突变转变为耐药的突变形式，使得抑制剂无法再有效地发挥作用。另一种常见的耐药机制是继发性酪氨酸激酶受体突变 。酪氨酸激酶受体在细胞的生长、增殖和存活信号传导中起着关键作用，当这些受体发生突变后，会激活下游一系列与耐药相关的信号通路，使得白血病细胞对靶向 IDH1/2 的治疗产生抗性。此外，白血病干细胞的干性表型也是导致耐药的重要因素之一 。白血病干细胞具有自我更新和分化的能力，它们处于相对静止的状态，对常规的化疗药物和靶向治疗药物都不敏感。在治疗过程中，这些白血病干细胞能够逃避药物的杀伤作用，成为疾病复发的根源。而且，细胞代谢的重新布线也是耐药的一个重要机制 。在面对靶向治疗时，白血病细胞能够通过改变自身的代谢途径，重新利用其他的代谢底物来维持生长和增殖，从而对治疗产生抵抗。
4. 克服耐药的潜在策略
为了克服靶向治疗的耐药问题，研究人员探索了多种潜在的治疗策略，其中靶向改变的代谢途径成为了一个重要的方向 。例如，BCL2 是一种抗凋亡蛋白，在许多癌症中都呈现高表达状态，在 IDH1/2 突变的 AML 中也不例外。BCL2 能够抑制细胞凋亡，使得白血病细胞得以存活和增殖。针对 BCL2 的抑制剂能够阻断其抗凋亡作用，诱导白血病细胞发生凋亡。研究发现，将 BCL2 抑制剂与 IDH1/2 抑制剂联合使用，可以增强对白血病细胞的杀伤效果，克服部分耐药问题。
谷氨酰胺酶也是一个潜在的治疗靶点 。如前所述，IDH1/2 突变的 AML 细胞对谷氨酰胺的依赖显著增加，谷氨酰胺酶是谷氨酰胺代谢的关键酶。通过抑制谷氨酰胺酶的活性，可以阻断谷氨酰胺的代谢，切断白血病细胞的重要能量和生物合成前体供应，从而抑制白血病细胞的生长。临床前研究表明，靶向谷氨酰胺酶的药物在抑制 IDH1/2 突变的 AML 细胞增殖方面展现出了良好的效果，并且与其他治疗方法联合使用具有协同增效的潜力。
线粒体电子传递链在细胞能量代谢中起着核心作用，同时也是 IDH1/2 突变影响的重要代谢环节 。针对线粒体电子传递链的抑制剂可以干扰白血病细胞的能量产生，使得白血病细胞因能量供应不足而无法维持其异常的增殖和存活。研究发现，部分线粒体电子传递链抑制剂能够选择性地杀伤 IDH1/2 突变的 AML 细胞，而对正常细胞的毒性相对较小。将这些抑制剂与其他治疗手段联合应用，有望提高 IDH1/2 突变 AML 患者的治疗效果，克服靶向治疗的耐药问题。
5. 研究展望
对 IDH1/2 突变的 AML 的代谢和耐药机制的研究为开发新的生物标志物和治疗方案提供了广阔的前景 。通过深入研究白血病细胞的代谢特征和耐药机制，有望发现新的生物标志物，这些生物标志物可以用于疾病的早期诊断、病情监测以及预测患者对治疗的反应。例如，通过检测患者体内 R-2-HG 的水平、特定代谢酶的活性或者某些耐药相关基因的表达变化，能够更准确地评估患者的病情和预后，为制定个性化的治疗方案提供依据。
在治疗方面，随着对耐药机制的不断深入了解，未来可以开发出更加精准、有效的联合治疗方案 。除了目前探索的针对代谢途径的联合治疗策略外，还可以将靶向 IDH1/2 的治疗与免疫治疗、基因治疗等新兴治疗方法相结合。免疫治疗可以激活机体自身的免疫系统，增强对白血病细胞的识别和杀伤能力；基因治疗则可以通过修复或改变异常的基因来纠正白血病细胞的恶性表型。这些联合治疗方案有望进一步提高 IDH1/2 突变 AML 患者的治愈率，改善患者的生活质量。
