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为探究环化酶相关蛋白（CAP）在神经元中的功能，研究人员开展了 CAP 神经元功能的相关研究。结果发现 CAP 是神经元肌动蛋白的关键调节因子，影响神经元分化、生长锥功能等。这为理解脑部疾病机制提供了新视角。
在细胞生物学和神经科学的研究领域中，肌动蛋白（actin）的动态调控对细胞的正常生理功能至关重要，尤其在神经元的发育和功能维持方面。环化酶相关蛋白（Cyclase-Associated Protein，CAP）作为肌动蛋白动态调节的关键角色，其重要性逐渐被认知。然而，在过去，尽管 CAP 对肌动蛋白的调节作用有所研究，但它在神经元中的具体功能却一直是个谜。而且，与其他熟知的肌动蛋白调节因子（如 cofilin、Arp2/3 ）相比，人们对 CAP 在细胞和生理层面的功能了解甚少。特别是在脊椎动物中，CAP 家族有两个成员（CAP1 和 CAP2），它们在大脑中的表达模式及功能存在差异，并且其功能失调与人类脑部疾病相关，这使得探究 CAP 在神经元中的功能变得极为迫切。
为了深入解答这些问题，来自德国菲利普斯大学马尔堡分校（Philipps University of Marburg）分子神经生物学小组以及马尔堡大学和吉森尤斯图斯 - 利比希大学（University of Marburg and Justus-Liebig-University Giessen）心智、大脑和行为研究中心（Center for Mind, Brain and Behavior，CMBB）的研究人员开展了相关研究。他们的研究成果发表在《TRENDS IN Cell Biology》杂志上，这一研究对揭示神经元发育和脑部疾病机制具有重要意义。
研究人员主要运用了基因敲除（Knockout，KO）技术，通过构建 CAP1 基因敲除小鼠模型（CAP1-KO）和 CAP2 基因敲除小鼠模型（CAP2-KO），以及双基因敲除小鼠模型（CAP1/CAP2-dKO）来研究 CAP1 和 CAP2 的功能；还运用了质谱（Mass spectrometry）和深度 RNA 测序（Deep RNA sequencing）技术，以分析基因表达的变化情况。
CAP1 控制与大脑发育相关的肌动蛋白依赖机制
分化中的神经元在其神经突尖端具有高度动态、富含丝状肌动蛋白（F-actin）的生长锥（Growth cone），它能将环境信号转化为定向的神经突生长，对建立神经元网络至关重要。研究发现，CAP1 在生长锥中富集，它与 cofilin1 协同控制 F-actin 的动态变化和生长锥的运动性。敲除 CAP1 后，小鼠大脑中生长锥对导向信号的响应受损，神经元的连接性也受到影响。此外，CAP1 还控制着分化神经元中整体球状肌动蛋白（G-actin）的水平，进而抑制由血清反应因子（SRF）及其共激活因子心肌素相关转录因子（MRTF）介导的转录程序。在 CAP1-KO 神经元中，G-actin 水平降低，促进了 MRTF 向细胞核的转移，刺激了 MRTF-SRF 介导的转录活性，质谱和深度 RNA 测序证实了 CAP1-KO 小鼠大脑中 MRTF-SRF 介导的基因表达上调，并发现了潜在的新靶基因。而 CAP2 对神经元分化、生长锥运动或神经元 MRTF-SRF 信号传导并非必需，不过异位表达 CAP2 可挽救 CAP1-KO 神经元的相关功能缺陷，这表明两者存在补偿功能。
树突棘形态发生依赖于 CAP1 和 CAP2
在脊椎动物大脑中，大多数兴奋性突触形成于树突棘（Dendritic spines）上，树突棘的形态对突触功能影响重大，与学习记忆的细胞机制 —— 突触可塑性密切相关。研究表明，CAP1 和 CAP2 参与树突棘的形态发生。在成熟突触中，CAP1 与 cofilin1 共同调节树突棘形态，且二者功能相互依赖，CAP1 失活尤其影响与长时程抑制（Long-Term Depression，LTD）相关的结构变化。CAP2 则控制长时程增强（Long-Term Potentiation，LTP）诱导时 cofilin1 的突触后募集，对 LTP 触发的树突棘头部增大和突触强度增加至关重要。有意思的是，阿尔茨海默病（Alzheimer’s disease，AD）患者中 CAP2 表达降低，且 CAP2-cofilin1 相互作用受损。同时，缺乏 CAP1 和 CAP2 的神经元表现出树突棘成熟缺陷，而过度激活 INF2 会导致类似的树突棘形态变化，抑制 INF2 则可挽救 CAP 缺陷神经元的树突棘成熟，这表明 CAPs 通过拮抗 INF2 来微调树突棘的成熟，在树突棘从不成熟到成熟的转变中起分子开关的作用。
研究结论表明，CAPs 是神经元中关键的肌动蛋白调节因子，在神经元分化、生长锥功能、神经元基因表达和树突棘形态发生等过程中发挥重要作用。基因敲除小鼠的分析已证实 CAP1 在大脑发育过程中对基因表达和神经元连接性的体内相关性，但 CAPs 在体内的突触功能仍有待进一步研究。未来还需探究 CAP1 和 CAP2 对突触生理学、大脑功能和行为的影响，以及它们是否调节神经元中的腺苷酸环化酶（Adenylate cyclase）活性、对腺苷酸环化酶的多种大脑功能的贡献，还有是否作为整合 F-actin 动态和腺苷酸环化酶活性上游信号级联的枢纽。
此外，神经元连接受损或突触功能障碍是神经发育障碍（如自闭症、精神分裂症、智力障碍）的病因，也是神经退行性疾病（如 AD）中突触功能衰退的原因。已有研究报道 CAP2 表达降低与 AD、精神分裂症和帕金森病相关，因此推测 CAP1 和 / 或 CAP2 的失调可能导致这些疾病或促进其病理过程。这一研究为深入理解脑部疾病的发病机制提供了新的方向，有望为相关疾病的诊断和治疗开辟新的途径。
