综述：砜基氟的非常规反应性

这篇综述聚焦砜基氟（sulfonyl fluorides）。它作为常用点击试剂，在多领域应用广泛。但近年研究发现其有非常规反应活性，能通过新反应路径生成产物。文章介绍了这些反应、反应机理，并探讨未来研究方向，对化学和生物科学领域意义重大。

　　

砜基氟：从冷门到强大的点击试剂

砜基氟在化学领域的发展历程颇为独特。早期，它仅在染料行业为人知晓，长期处于化学研究的边缘地带。直到 2014 年，Sharpless 将其定义为点击试剂，这一概念犹如一颗投入平静湖面的石子，激起层层涟漪，砜基氟才开始在化学界崭露头角。

点击反应，这一由 Sharpless 在 21 世纪初提出的概念，为化学合成开辟了新的道路。它要求反应具备一系列严苛的标准：模块化，就像是搭建乐高积木，各个模块可以灵活组合；高产率，能够高效地得到目标产物；广泛的反应范围，适用于多种类型的化合物；区域和立体特异性，精确地在特定位置发生反应；对水和氧气不敏感，在复杂的环境中也能稳定反应；仅产生无害的副产物，环保又安全；拥有较大的热力学驱动力（大于 20 kcal mol^-1），保证反应能够顺利进行。这些标准使得点击反应在生物相容性方面表现出色，能够在复杂的生物环境中成功实现，像是在活细胞内进行生物正交反应，或是连接生物分子与报告分子。也正因如此，2022 年的诺贝尔化学奖授予了 Bertozzi、Meldal 和 Sharpless，以表彰他们在点击化学领域的杰出贡献。

在众多点击反应中，砜基氟参与的硫氟交换反应（SuFEx）脱颖而出。砜基氟凭借其独特的性质，稳定性高却又能在精确的活化条件下与亲核试剂可靠地发生反应，生成 S (VI) 衍生物。与它的 “近亲” 砜基氯相比，砜基氟的稳定性更胜一筹，这得益于高度极化的 S-F 键。S-F 键的键解离能（BDE）高达 81 ± 2 kcal mol^-1，而 S-Cl 键的 BDE 仅为 46 kcal mol^-1。这种高稳定性使得砜基氟对还原过程具有惰性，不易被还原。而其 “点击” 行为的关键在于将氟化物活化成为离去基团。通常情况下，氟化物是一个反应活性较低的离去基团，这使得砜基氟在亲核和水解条件下都较为稳定。然而，特定的氟化物活化剂，如质子和硅正离子试剂（R₃Si⁺），能够在特定的动力学和空间限制下，将与之络合的氟化物转化为良好的离去基团，从而实现硫 (VI) 上的清洁氧化还原中性取代反应。

砜基氟的独特性质使其在化学和生物科学领域得到了广泛的应用。在化学生物学中，它常被用作弹头，一旦与选择性配体相连，砜基氟头部就能在目标蛋白口袋内通过与蛋白质残基的紧密氢键相互作用实现空间活化，进而与赖氨酸、丝氨酸或酪氨酸等亲核侧链发生不可逆的 SuFEx 反应。在药物发现领域，砜基氟作为共价抑制剂展现出巨大的潜力，能够与蛋白质靶点不可逆地结合，发挥治疗作用。此外，在材料和聚合物科学领域，砜基氟也有诸多应用，为材料的性能提升和功能拓展提供了新的途径。

近年来，砜基氟化学领域取得了众多进展。新的合成方法不断涌现，丰富了砜基氟的制备手段；功能化的砜基氟试剂相继开发，拓展了其在不同反应中的应用；在化学生物学、放射性标记、药物发现等方面的应用也越来越深入。然而，SuFEx 反应在实际应用中也面临一些挑战。尽管从理论上讲它是 “可点击” 的，但由于砜基氟底物的惰性和稳定性，反应往往进行得较为缓慢。尤其是烷基砜基氟，由于其硫原子上的亲电性降低以及 α 质子的酸性问题（对于伯和仲底物），在使用强碱时容易引发二聚化和低聚化反应，这限制了其在一些反应中的应用。为了解决这些问题，研究人员开发了多种加速 SuFEx 反应的方法，包括使用催化和化学计量添加剂，如路易斯酸性和路易斯碱性添加剂，它们能够显著加快反应速率，拓宽了反应底物的范围。此外，还报道了一些其他激活砜基氟底物的方法，如分子内硫属元素键和单电子活化生成砜基自由基等。

砜基氟的替代反应性

尽管砜基氟作为 SuFEx 点击反应的试剂价值无可置疑，但近年来，多个研究小组的报告揭示了其有趣的非 SuFEx 反应活性，展现出砜基氟底物的别样 “化学反应之旅”。

在众多替代反应中，铃木 - 宫浦偶联（Suzuki–Miyaura couplings，SMC）是一个重要的发现。长期以来，砜和亚磺酸盐一直被认为是有吸引力的交叉偶联反应试剂，芳基氟硫酸盐也逐渐成为过渡金属催化转化的有用偶联伙伴。然而，砜基氟试剂此前主要在 SuFEx 过程中受到关注。2021 年和 2022 年，Moran 和 Ding 分别独立开发了芳基砜基氟与硼酸的脱氟磺酰化铃木 - 宫浦偶联反应。实验和计算证据表明，砜基氟的氧化加成是反应的周转限制步骤，且反应通过 C-S 键而非 S-F 键进行。在这两个研究中，一个显著的差异是碱添加剂的使用。Ding 的反应体系中，碱添加剂是不可或缺的，而 Moran 的反应条件则无需碱的参与。这种差异反映在他们提出的转金属化途径上。Moran 的研究中，实验（LiBF₄的抑制作用、气体逸出）和计算观察表明，在转金属化之前发生了从硫到钯的 F 转移；而 Ding 则提出了在 FO₂S-Pd 物种上直接进行碱辅助的转金属化。Moran 的反应条件最初局限于 2 - 吡啶基和氰基苯基砜基氟，而 Ding 通过添加碱，扩大了芳基砜基氟的反应范围，使其能够涵盖具有不同取代模式的富电子和缺电子苯环。随后，Grygorenko、Ball 和 Love 等也对 2 - 吡啶基砜基氟的 SMC 反应性进行了研究，进一步拓展了这一反应的应用。

除了铃木 - 宫浦偶联反应，砜基氟在其他反应中也展现出独特的反应活性。在脱氟磺酰化反应（defluorosulfonylation reactions）中，整个 SO₂F 基团可以作为离去基团参与反应。例如，乙烯基砜基氟（ESF）衍生物在 1,3 - 偶极环加成反应中作为亲偶极体，与重氮甜菜碱反应时，砜基氟基团会消除，生成芳香产物。反应过程中，最初的三唑啉和吡唑啉中间体并未被观察到，而是通过 Ei 机制原位消除 SO₂F，生成三唑和吡唑。Moses 等人利用这一策略，从有机叠氮化物（包括脂肪族和芳香族取代基）和 ESF 出发，构建了多样化的 1 - 取代三唑库。Swamy 进一步扩展了该环加成反应的底物范围，将取代的 ESF 底物（芳香族）和 TMSN₃用于生成 5 - 取代三唑，同时还开发了 ESF 与重氮乙酸酯的环加成反应，得到 3,4 - 二取代吡唑。此外，砜基氟取代基还可以作为亲核芳香取代反应（S_NAr）中 σ-Meisenheimer 络合物的稳定基团，尽管目前报道的此类反应还存在反应条件苛刻（通常需要高于 200°C 的温度）且仅适用于氟离子亲核试剂的问题，但这一领域仍有潜在的发展空间。

二氟乙酸砜基氟作为二氟卡宾前体也有有趣的应用。通过热激活引发脱羧反应，随后进行脱氟磺酰化，生成的卡宾可用于二氟环丙烷化反应。不过，目前报道的二氟环丙烷的反应范围较窄，仅包括带有烷基或酯基的单取代烯烃。Liu、Sharpless 和 Engle 等人还报道了一种使用烷基砜基氟和钯催化的环丙烷化反应。该反应通过钯 (II) 对烷基砜基氟的分子内氧化加成，生成钯 (IV)- 环丁烷中间体，经过还原消除得到环丙烷产物。尽管该反应需要烯烃上的 8 - 氨基喹啉（AQ）导向基团和烷基砜基氟片段上的酸性 α 质子（例如通过酯、腈或芳烃稳定），但 AQ 随后可以去除，且反应的底物范围较广，能够容忍杂芳烃以及烯烃和砜基氟组分上的多取代。这一报道是首次实现对烷基砜基氟的氧化加成，为后续相关方法的开发奠定了基础。

Bull 及其同事报道了氧杂环丁烷砜基氟试剂（OSFs）的合成和反应性。这类化合物并不表现出砜基氟典型的 SuFEx 反应性，而是与亲核试剂发生脱氟磺酰化（deFS）偶联反应，生成 3,3 - 二取代氧杂环丁烷产物。该反应可以与多种亲核试剂发生，包括醇、N - 杂环化合物，尤其是胺，生成的氨基氧杂环丁烷可作为酰胺的潜在生物等排体。研究表明，OSFs 的 deFS 反应通过 S_N1 机制进行，首先是 C-S 键伸长，形成平面苄基氧杂环丁烷碳正离子，该碳正离子由富电子芳烃稳定，随后释放出 SO₂F^-（迅速解离为 SO₂和 F^-），碳正离子再被亲核试剂捕获。研究发现，deFS 与 SuFEx 反应路径的偏好主要与生成的碳正离子的相对稳定性有关。例如，非富电子的 Ph-OSF 4a 对胺亲核试剂在 SuFEx 和 deFS 路径上均无反应性；伯苄基砜基氟则主要发生 SuFEx 反应，这一反应路径还受益于反应性硫中心周围较低的空间位阻；而环丁烷砜基氟由于生成的碳正离子比氧杂环丁烷类似物更稳定（不存在吸电子的氧原子），在制备过程中不稳定，容易降解。氧杂环丁烷砜基氟似乎处于一个特殊的反应活性窗口：在环境条件下足够稳定，可以在实验台上进行操作，但在温和的热激活（60°C）下又具有选择性反应活性。

结论与展望

含砜基氟的化合物作为便捷且可预测的点击试剂，在化学和生物科学领域已获得广泛认可，展现出了极高的价值。然而，越来越多的研究表明，砜基氟底物能够作为非典型离去基团，参与替代反应路径，生成脱氟磺酰化产物。芳基砜基氟在合适的活化条件下，可成功用于钯催化的铃木 - 宫浦交叉偶联反应，生成联芳基产物；-SO₂F 基团在环加成、S_NAr 反应以及二氟卡宾的生成中也能作为离去基团发挥作用；氧杂环丁烷砜基氟可作为氧杂环丁烷碳正离子的前体，与多种亲核试剂发生偶联反应。

这些关于砜基氟底物非 SuFEx 反应的新进展，挑战了人们对这一功能基团的传统认知，确立了 - SO₂F 基团作为潜在离去基团的地位。这一认识的转变将对合成化学领域以及相关行业，如制药工业和材料科学，产生深远的影响。开发替代的、非经典的离去基团具有重要意义，它能够实现以前因前体不可用或不稳定而无法进行的逆向合成切断，为获取有价值的化学物质，如活性药物成分，提供更具成本效益的方法。同时，了解砜基氟所有潜在的反应路径，也有助于研究人员在处理这类化合物时，更好地识别可能遇到的挑战和陷阱。

展望未来，随着芳基砜基氟能够与过渡金属发生氧化加成这一事实得到证实，人们可以设想更多的交叉偶联反应，如 Buchwald–Hartwig 或 Negishi 偶联反应。如果能够通过简单改变反应条件，使砜基氟片段选择性地与胺亲核试剂以 SuFEx 方式或作为 Buchwald–Hartwig 交叉偶联过程的一部分发生反应，这对于多样性导向合成将具有重要价值。此外，开发与烷基砜基氟底物的交叉偶联反应也极具意义，它将扩展潜在偶联伙伴的库，对于相应卤化物或拟卤化物不可用（或不稳定）的情况尤为有用。烷基砜基氟作为碳正离子前体的应用也有望在氧杂环丁烷基底物之外得到进一步发展，成为一种通用的成键策略。砜基氟的 deFS 反应路径不仅在合成化学领域具有潜力，在化学生物学和药物发现领域也可能有广阔的应用前景。砜基氟作为已确立的共价弹头，在蛋白质腔内通过空间化学激活后，能够以 SuFEx 方式与蛋白质残基选择性反应。非 SuFEx 连接的竞争性形成可能会在这些领域产生新的影响，有望开发出替代的分子工具、潜在的治疗药物或成像探针。

尽管目前在砜基氟的非常规反应性研究方面已经取得了不少成果，但仍有许多问题有待解决。例如，芳基砜基氟化合物除了参与铃木 - 宫浦型交叉偶联反应外，能否参与其他交叉偶联反应？烷基砜基氟是否也能与过渡金属发生氧化加成？从砜基氟生成碳正离子的反应是否仅限于氧杂环丁烷基和氮杂环丁烷基底物？脱氟磺酰化反应路径在化学生物学和药物发现领域能否得到实际应用？这些问题为未来的研究指明了方向，激励着科研人员进一步探索砜基氟的奥秘，挖掘其更多的潜在价值，为化学和生物科学领域的发展注入新的活力。