综述：胰高血糖素样肽-1受体激动剂与终末器官保护

这篇综述系统阐述了GLP-1RA（胰高血糖素样肽-1受体激动剂）从糖尿病（T2D）治疗到多器官保护作用的转化医学进展，揭示了其通过代谢调控（如血糖/体重管理）、血管功能改善及抗炎机制，在心血管（CV）、肾脏、肝脏、神经系统等疾病中的治疗潜力，为跨学科靶向治疗策略提供了新视角。

　　

胰高血糖素样肽-1（GLP-1）生理学与药物研发

GLP-1是一种由30个氨基酸组成的肽类激素，最初因其"肠促胰岛素效应"——即餐后降低血糖的作用而被发现。它通过葡萄糖依赖性方式促进胰岛素分泌、抑制胰高血糖素释放，并延缓胃排空以调节空腹和餐后血糖波动。此外，GLP-1通过迷走神经和中枢神经系统（如下丘脑核团）的作用可增加饱腹感、降低食欲，从而助力体重减轻。这些特性使其成为治疗2型糖尿病（T2D）和肥胖的理想靶点。

目前GLP-1RA分为短效（如艾塞那肽）和长效（如司美格鲁肽）制剂，二者药效特征各异：短效制剂更显著影响胃排空和餐后血糖，而长效制剂则更强效地改善空腹血糖和整体糖化血红蛋白（HbA_1c）。尽管胃肠道不良反应（如恶心呕吐）常见，但临床试验证实其安全性可控。值得注意的是，新一代口服小分子GLP-1RA（如AZD5004）的研发正突破注射给药的限制。

心血管终末器官保护

非临床研究
GLP-1R在心肌细胞、冠状动脉血管平滑肌及内皮细胞中均有表达。动物模型显示，GLP-1RA可通过促进心肌细胞从脂肪酸代谢向葡萄糖氧化的转变，优化缺血心脏的能量利用。其抗动脉粥样硬化作用尤为突出：减少氧化低密度脂蛋白（LDL）诱导的内皮氧化应激，下调炎症因子（IL-6、TNF-α），并抑制血小板聚集。

临床证据
心血管结局试验（CVOTs）的荟萃分析表明，GLP-1RA使主要不良心血管事件（MACE）风险降低约15%，尤其对动脉粥样硬化性心血管疾病（ASCVD）患者获益显著。机制上，体重减轻和血压下降仅部分解释其保护作用，直接抗炎和改善血管功能可能更为关键。例如，GLP-1RA可减轻餐后低血压，并通过增强斑块稳定性减少冠脉事件。

在心力衰竭（HF）领域，GLP-1RA对射血分数保留型心衰（HFpEF）显示出症状改善（如6分钟步行距离增加），但对晚期心衰患者需谨慎使用。

肾脏终末器官保护

机制探索
虽然人类肾小管中GLP-1R表达有限，但动物实验证实其可通过抑制钠/氢交换体3（NHE3）促进钠排泄，并减少肾小球炎症（如降低AGE-RAGE信号通路激活）。临床研究中，GLP-1RA显著降低糖尿病肾病（DKD）患者的蛋白尿和估算肾小球滤过率（eGFR）下降风险达19%，部分独立于代谢改善。

肝脏及其他器官保护

GLP-1RA对代谢相关脂肪性肝病（MASLD）的益处主要源于体重减轻和胰岛素敏感性提升，可改善肝脂肪变性和纤维化标志物。在神经系统，GLP-1RA通过穿越血脑屏障发挥抗炎、减少β-淀粉样蛋白沉积等作用，目前正针对阿尔茨海默病（AD）和帕金森病（PD）开展III期试验。呼吸系统方面，其减轻气道炎症和改善睡眠呼吸暂停的效应可能与体重调控相关。

未来展望

GLP-1RA的多器官保护作用超越了传统代谢疾病范畴，其核心机制涉及抗炎、血管修复和代谢重编程。亟待解决的关键问题包括：不同器官保护效应的直接靶点验证、癌症预防的潜在价值，以及GLP-1/GIP/胰高血糖素等多受体联用策略的优化。随着口服制剂和新型复合激动剂的研发，这类药物或将成为延长健康寿命的重要干预手段。