综述：肝内胆管癌的分子亚型

本文系统阐述了肝内胆管癌（iCCA）两大亚型——大胆管型（LD-iCCA）和小胆管型（SD-iCCA）的分子特征、临床差异及治疗策略。作者强调亚型特异性研究的重要性，指出LD-iCCA以KRAS/TP53突变和炎症微环境为特征，而SD-iCCA常见IDH1/2突变和FGFR2融合，需通过DNA甲基化分类器和转录组测序优化诊断。综述还探讨了现有临床模型的局限性，并展望了靶向治疗（如FGFR抑制剂）和免疫治疗的潜力，为iCCA的精准医疗提供重要指导。

　　

临床分型与分子特征

肝内胆管癌（iCCA）是起源于肝内胆管的恶性肿瘤，占所有胆管癌病例的10%。根据组织学和解剖位置差异，iCCA分为大胆管型（LD-iCCA）和小胆管型（SD-iCCA）。LD-iCCA多位于肝门区，呈浸润性生长，伴有黏液分泌和促纤维化微环境；SD-iCCA则表现为外周肝实质的肿块，与慢性肝病（如病毒性肝炎）相关。分子层面，LD-iCCA高频携带KRAS^G12D、TP53和SMAD4突变，与胰腺导管腺癌（PDAC）相似；SD-iCCA则以IDH1/2突变、FGFR2融合及BAP1缺失为特征。DNA甲基化分析显示，DLEC1甲基化可作为SD-iCCA预后标志物。

肿瘤微环境与免疫差异

单细胞RNA测序（scRNA-seq）揭示了亚型特异性免疫景观：SD-iCCA富含CD3⁺ T细胞和自然杀伤细胞，提示更强的抗肿瘤免疫应答；LD-iCCA则高表达PD-1⁺CD8⁺ T细胞和促炎因子（如IL-6），形成免疫抑制性微环境。这种差异可能解释SD-iCCA对免疫检查点抑制剂更敏感，而LD-iCCA需联合靶向治疗以克服耐药性。

治疗策略与临床挑战

目前一线治疗推荐吉西他滨联合顺铂（GP方案）或PD-1/PD-L1抑制剂（如帕博利珠单抗）。亚型特异性靶向药物如FGFR抑制剂（培米替尼、Futibatinib）对SD-iCCA有效，而LD-iCCA缺乏针对KRAS突变的成熟疗法。局部治疗（如肝动脉灌注化疗）在晚期患者中显示潜力。但多数临床试验未区分亚型，导致疗效评估偏差。未来需开发更多LD-iCCA模型（如KRAS^G12C抑制剂）和优化免疫联合方案。

展望

iCCA的精准治疗需整合分子分型、微环境调控和多模态策略。亚型特异性生物标志物（如S100P、SPP1）和新型模型（患者来源类器官）将推动个体化医疗进展。】