探寻 PIGA-CDG 不完全外显 “密码”：CNTN2 基因修饰因子的关键发现与意义

为探究 PIGA-CDG 不完全外显的原因，研究人员开展相关研究。他们通过全基因组测序、家系分析及果蝇实验，发现 CNTN2 是潜在修饰基因，该成果有助于寻找罕见病治疗靶点，推动相关疾病研究进展。

　　X 染色体上的 PIGA 基因功能缺失突变会导致磷脂酰肌醇聚糖 A 类先天性糖基化障碍（PIGA-CDG ），这是一种极其罕见的 CDG ，通常表现为癫痫发作、肌张力减退和神经发育迟缓。研究人员发现了两名患有 PIGA-CDG 的兄弟，他们有癫痫和轻度发育迟缓症状，且都携带 PIGA c.395C>G（p.Ser132Cys）这种极其罕见且被预测有害的变异。令人惊讶的是，他们的外祖父和一位叔祖父也携带相同的 PIGA 变异，但却没有出现 PIGA-CDG 相关症状。研究人员推测遗传修饰因子可能导致了这种外显率降低的情况。通过全基因组测序和家系分析，他们找出了可能的易感性变异（存在于患病兄弟但不存在于无症状携带者中）和可能的保护性变异（存在于无症状携带者但不存在于患病兄弟中）。候选遗传修饰因子变异包括 3 个直接参与糖基磷脂酰肌醇（GPI ）锚生物合成的基因的杂合有害变异，以及其他糖基化途径或编码 GPI 锚定蛋白的基因的额外变异。利用果蝇眼部模型，研究人员对基因组测序发现的修饰因子进行了测试。CNTN2 编码一种负责神经元 / 神经胶质相互作用的 GPI 锚定蛋白，是一种预测的保护性修饰因子，其缺失在果蝇眼部模型中拯救了 PIGA 缺失的影响，正如在这个家庭中所预测的那样。进一步测试发现，CNTN2 缺失还拯救了 PIGA-CDG 特异性表型，包括在 PIGA-CDG 果蝇神经学模型中的癫痫发作和攀爬缺陷。通过家系信息、基因组测序和体内测试，研究人员确定 CNTN2 是一个强有力的候选修饰因子，可以解释这个家庭中 PIGA-CDG 的不完全外显。在家庭中识别和研究罕见病修饰基因可能会带来治疗靶点。