利用等基因人诱导多能干细胞模型揭示特纳综合征（TS）中失活 X 和 Y 染色体在人类颅神经嵴网络的共同作用

为解决人类单体 X（45,X）导致的特纳综合征（TS）在啮齿动物中难以建模的问题，研究人员利用 45,X 和等基因整倍体人诱导多能干细胞（hiPSCs）开展研究。结果发现 45,X 神经嵴细胞（NCCs）存在多种异常，该研究为 TS 病因提供新假设。

　　在啮齿动物中，由于同线性界限或灵长类特有的生物学特性，人类存活的非整倍体很难建模。人类单体 X（45,X）会导致特纳综合征（TS），影响颅面、骨骼、内分泌和心血管发育，而 X 单体小鼠却不受影响。为探究单体 X 如何影响胚胎发育，研究人员采用来自男性和女性嵌合供体的 45,X 和等基因整倍体人诱导多能干细胞（hiPSCs）进行研究。由于神经嵴（NC）被认为会引发 TS 的颅面和心血管变化，研究人员评估了 hiPSC 衍生的前神经嵴细胞（NCCs）的差异表达。在三个独立的等基因组中，与等基因整倍体对照相比，45,X NCCs 获取 PAX7⁺SOX10⁺标记的能力受损，其他 NCC 特异性基因的表达也受到干扰。此外，45,X NCCs 增加了胆固醇生物合成基因的表达，同时减少了具有 5′末端寡嘧啶（TOP）基序的转录本，包括核糖体和核编码线粒体蛋白的转录本。这些代谢途径在单基因神经嵴病中保留的加权共表达模块中也过度表达，反映了人类表型本体中 28% 的 TS 相关术语。研究表明，尽管哺乳动物雷帕霉素靶蛋白（mTOR）被激活，但 45,X NCCs 的蛋白质合成减少，轻度抑制 mTOR 可部分挽救这一情况。研究分析确定了特定的性连锁基因，这些基因在整倍体男性和女性中均由两个拷贝表达，有资格作为神经嵴衍生谱系中 TS 表型的候选单倍体不足驱动因素。这项研究表明，代表单体 X 的等基因 hiPSC 衍生 NCC 组可作为 TS 早期神经嵴发育的有力模型，为探究其病因提供新的假设。