综述：NF基因治疗的演变格局：障碍与机遇

这篇综述全面梳理了神经纤维瘤病（NF1和NF2相关神经鞘瘤病）基因治疗领域的最新进展，重点探讨了包括无义突变抑制疗法（ataluren）、寡核苷酸疗法（PMOs/ASOs）、肿瘤靶向自杀基因、基因添加（AAV载体）和CRISPR基因编辑（HDR/BE/PE/HITI）等技术的应用潜力与临床转化挑战。作者团队强调靶向施万细胞（Schwann cells）的递送载体（如AAV-Pep2hSC）开发是关键突破点，同时指出NF1（12.4 kb cDNA）和NF2（1.8 kb）的基因差异对治疗策略的深远影响。

　　

引言

神经纤维瘤病（NFs）是一类以神经相关肿瘤为特征的遗传性疾病，其中NF1（1/3,000-4,000发病率）和NF2相关神经鞘瘤病最为常见。当前治疗以手术和药物（如MEK抑制剂selumetinib）为主，但基因治疗技术的突破为根治提供了新思路。

基因治疗策略

无义突变抑制
针对NF1中占19%的无义突变（如p.Arg681X），药物ataluren可促进核糖体通读，但动物模型中肿瘤负荷仅轻微改善，且存在性别差异响应。

寡核苷酸疗法
磷酸二胺吗啉代寡核苷酸（PMOs）可纠正NF1/2的剪接突变（占NF1的15%），在患者来源细胞中使蛋白表达恢复至野生型的30%。但体内递送效率仍是瓶颈。

肿瘤靶向自杀基因
AAV1-P0启动子驱动的caspase-1或Gasdermin-D表达能诱导施万细胞凋亡，在小鼠模型中使9/7移植瘤消退，但存在脱靶风险。

基因添加
NF2的merlin基因（1.8 kb）适合AAV载体递送，在NF2缺失细胞中可恢复肿瘤抑制功能。而NF1的庞大基因（12.4 kb）需分割载体策略，其GTP酶激活域（GRD）的递送可部分抑制Ras信号。

CRISPR编辑
碱基编辑（BE）和引物编辑（PE）可修复点突变，而同源非依赖性靶向插入（HITI）适合大片段替换。但等位基因特异性编辑仍是挑战，需针对1,000+种NF1突变设计个性化方案。

递送技术突破

新型AAV变体Pep2hSC1/2对施万细胞的转导效率提升10倍，且降低肝靶向性。但AAV的免疫原性和4.5 kb包装限制仍需解决。非病毒载体如银纳米颗粒在NF1相关恶性神经鞘瘤中显示选择性细胞毒性。

临床转化挑战

5-10年内有望开展针对局部肿瘤（自杀基因）或NF2基因添加的临床试验。但需平衡良性肿瘤干预风险，并解决CRISPR编辑效率（>80%细胞修复）和表达调控问题。胎儿基因治疗因伦理考量暂不适用。

未来展望

NF1/2的基因治疗需多技术并行：针对NF2的基因添加可能率先突破，而NF1需依赖CRISPR修复或分段载体。随着AAV衣壳优化和编辑工具升级，个性化治疗方案将逐步走向临床。