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这篇综述聚焦黏附性 G 蛋白偶联受体（aGPCRs）。aGPCRs 在健康和疾病中意义重大，其不仅能激活 G 蛋白通路，还具备独特的仅 N 端功能。文章梳理了该功能的研究进展，探讨其作用机制、在疾病中的影响及治疗潜力，为相关研究提供了重要参考。
### 黏附性 G 蛋白偶联受体（aGPCRs）的独特功能与研究意义
黏附性 G 蛋白偶联受体（aGPCRs）是一类在生物过程中发挥关键作用的细胞表面受体，属于 G 蛋白偶联受体（GPCRs）的第二大类，人类中共有 33 个成员，分为 9 个亚组。aGPCRs 的结构特殊，拥有异常大的细胞外 N 端，包含多个结构域，这些结构域是其不同功能模式的关键。它不仅能像经典 GPCRs 那样通过 G 蛋白通路传递信号，还具有独立于 G 蛋白的仅 N 端功能（也称为 trans 或 7TM-independent 功能），这种功能依赖于 N 端或其部分区域，可影响相邻细胞，且与多种疾病的发生和发展密切相关，然而其精确机制尚不完全清楚。
aGPCRs 的功能机制
aGPCRs 的 N 端整合了多种分子功能。与其他 GPCRs 类似，它能通过 G 蛋白将经典信号传导到细胞内。当受到细胞外触发因素激活时，aGPCRs 会暴露内部的一段被称为 Stachel 序列的拴系激动剂，该序列位于 GPCR 自蛋白水解诱导（GAIN）结构域内。GAIN 结构域还包含 GPCR 蛋白水解位点（GPS），许多 aGPCRs 在该位点发生自蛋白水解，产生 N 端片段（NTF）和 C 端片段（CTF），这两个片段可以非共价结合在一起，也可能解离。
与典型 GPCRs 不同，aGPCRs 除了传导经典的 G 蛋白信号（七跨膜（7TM）结构域依赖性 /cis 功能）外，还能执行独特的仅 N 端功能。这些功能包括与其他细胞或细胞外基质的黏附，以及一些被称为 7TM 非依赖性、trans 或仅 N 端的功能，为细胞提供了丰富的功能途径。
不同 aGPCRs 的仅 N 端功能
- ADGRA2/GPR124/TEM5：在中枢神经系统（CNS）的血管生成以及血脑屏障的形成和维持中发挥重要作用。它可以与 Wnt 通路相互作用，增强经典的 β -catenin 信号传导。此外，可溶性的 ADGRA2 片段（sTEM5）及其进一步水解产生的片段 ppsTEM5 也参与血管生成过程，通过与整合素相互作用，促进内皮细胞的存活。
- ADGRB1/BAI1：其 N 端在血管生成中起关键作用，通过释放的可溶性 NTF（如 Vstat-120 和 Vstat-40）与 CD36 相互作用，抑制内皮细胞的生长和迁移，从而发挥抗血管生成作用。同时，ADGRB1 的 N 端还与神经元上的 RTN4Rs 相互作用，影响神经元的发育，并且能够介导双向跨突触信号传导，影响突触的形成和发育。
- ADGRC/CELSR/Flamingo：在平面细胞极性（PCP）通路中起关键作用，其 N 端可以通过与 Fz 或 Vang 等蛋白相互作用，介导细胞极性信号的传导。此外，哺乳动物 ADGRC 的钙粘蛋白结构域支持跨黏附和顺式聚集相互作用，在轴突导向、胶原蛋白生成和体型控制等过程中发挥作用。
- ADGRE5/CD97：其 N 端功能的实现与 N 端的模块化组成有关，不同的 EGF 样结构域组合影响其与不同配体的结合。它与整合素的相互作用可以促进血管生成、细胞迁移和侵袭。此外，ADGRE5 还能在肿瘤细胞介导的血小板激活中发挥作用，协调肿瘤细胞的侵袭和内皮细胞的收缩。
- ADGRG6/GPR126：在心脏和雪旺细胞的发育中发挥重要作用。其 N 端片段（NTF）从心内膜细胞分泌，与心肌细胞和心包细胞结合，调节心脏小梁的形成。在雪旺细胞发育中，NTF 与层粘连蛋白 - 211 相互作用，稳定无活性的 CTF，实现径向轴突分选，而机械力或层粘连蛋白聚合会导致 NTF 去除，激活 CTF，触发雪旺细胞分化。此外，ADGRG6 的仅 N 端功能在软骨发育中也有重要作用，与青少年特发性脊柱侧凸（AIS）的发生有关。
- ADGRL1 - 3/LPHN1 - 3/latrophilins：在神经系统、心血管系统和内分泌系统的过程中至关重要，并且与严重的神经发育和精神疾病有关。例如，ADGRL3 可以通过与 teneurins 和 FLRTs 相互作用，调节锥体突触传递，还可能通过形成超复合物介导细胞排斥。在无脊椎动物中，aGPCRs 的仅 N 端功能也发挥着重要作用，例如果蝇中的 dCIRL 与 Toll - 8 相互作用，调节神经母细胞的数量；线虫中的 LAT - 1 调节生殖、交配和神经元形态发生。
- ADGRL4/ELTD1：在血管生成、伤口修复和炎症过程中发挥作用。其 N 端片段（NTF）存在于内皮细胞的细胞外囊泡（EVs）中，表达 NTF 的 EVs 可以增强内皮细胞的出芽，促进血管修复。推测在组织损伤时，NTF 从 CTF 上分离，NTF 被包装到 EVs 中，促进血管生成，而 CTF 则介导肌成纤维样细胞的上皮 - 间质转化，参与血管修复。
仅 N 端功能的共同特点与信号传导
aGPCRs 的仅 N 端功能是一种古老且重要的特性，许多无脊椎动物的 aGPCRs 也具有类似功能。这些功能具有高度的动态性，有些 aGPCRs 的 N 端需要释放才能作为可溶性实体发挥作用，而有些则依赖于膜锚定。N 端的释放可以通过在 GPS 处的自蛋白水解实现，这一过程可能会暴露拴系激动剂，激活 G 蛋白信号传导，因此部分 aGPCRs 可能同时通过 G 蛋白和仅 N 端功能进行信号传导。
此外，剪接变体也可以产生仅包含 N 端片段的变体，这些变体可能用于实现仅 N 端功能。多个 aGPCRs 的仅 N 端功能都与血管生成有关，它们通过与整合素相互作用，发挥促进或抑制血管生成的作用，尽管它们都含有 RGD 基序，但相互作用还依赖于其他基序或结构域。aGPCRs 的仅 N 端功能通常作为附近细胞的配体或其他信号级联的调节剂，但 “trans 功能” 这一术语应谨慎使用，“仅 N 端” 或 “7TM 非依赖性” 功能更为准确。
aGPCRs N 端的临床和治疗潜力
aGPCRs 具有巨大的药理潜力，但由于其仅 N 端功能的存在，使其成为药物靶点的难度较大。针对 aGPCRs 的药物研发需要精确了解其仅 N 端功能，以选择性地调节 G 蛋白依赖性信号、仅 N 端功能或两者兼顾。目前有几种有前景的治疗方法：
- 针对 N 端的分子和抗体：aGPCRs 的 N 端具有复杂的结构，为药物靶向提供了多个区域。除了传统的小分子方法外，调节性抗体、单克隆抗体或纳米抗体已成功用于靶向 aGPCRs。例如，针对 ADGRE5 的中和抗体在治疗类风湿性关节炎方面显示出有效性。
- NTF 作为药物：利用 aGPCRs 的 N 端作为药物，可以精确调节仅 N 端活性，提供选择性的治疗效果。例如，Vstat - 120 可以抑制多种肿瘤环境中的血管生成，基于此的临床前研究已显示出在多种癌症治疗中的潜力。
- NTF 作为生物标志物：aGPCRs 的 N 端越来越被认为是有价值的生物标志物。例如，可溶性 ADGRE5 可能代表 NTF，其在炎症部位的液体以及多种癌症患者的体液中存在，可作为癌症转移和疾病进展的可靠生物标志物，有助于癌症的诊断、分期和治疗评估。
结论与展望
aGPCRs 是一类具有重要药理潜力的受体，但其复杂的功能，尤其是仅 N 端信号传导，给药物研发带来了挑战。目前，虽然在理解这些功能方面取得了一些进展，但仍有许多问题有待解决。未来的研究需要集中在阐明仅 N 端信号传导的详细机制，确定特定的结合伴侣，了解不同剪接变体对仅 N 端功能的影响，以及酶促切割如何调节仅 N 端功能等方面。结构生物学的进展，如冷冻电镜和先进成像技术，将为理解 aGPCRs 的结构 - 功能关系提供有价值的见解，有助于开发针对性的治疗方法。探索 aGPCRs 的剪接变体及其表达和功能，有望克服当前的研究障碍，开发出利用 aGPCRs N 端功能的创新治疗方法。
