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在认知功能与海马体齿状回（DG）紧密相关且其随年龄变化的背景下，研究人员开展了人类 DG 全转录组空间基因表达图谱研究。结果发现与神经发生、细胞成熟和神经炎症相关的年龄变化。这为理解大脑衰老和神经发育机制提供关键线索。
大脑，这个人体最为神秘的 “小宇宙”，蕴藏着无数的奥秘。其中，海马体齿状回（DG）对于学习、记忆和情绪等认知功能至关重要。然而，随着年龄的增长，认知能力逐渐变化，DG 也在悄然发生着改变。目前，关于人类 DG 中成年神经发生的存在、数量和功能存在诸多争议，并且 DG 在衰老过程中如何变化以及炎症在其中的作用机制也尚不明确。为了揭开这些谜团，来自美国约翰霍普金斯医学院（Johns Hopkins Medical Campus）Lieber 脑发育研究所（Lieber Institute for Brain Development）等机构的研究人员展开了深入研究。
他们通过对不同年龄阶段（婴儿、青少年、成年人和老年人）的 17 名神经典型捐赠者的新鲜冷冻前海马体组织进行研究，利用空间转录组学（SRT）技术，绘制出人类 DG 的全转录组空间基因表达图谱，探究年龄相关的变化。该研究成果发表在《Cell Reports》上，为大脑衰老和神经发育机制的研究提供了重要依据。
研究人员运用了多种关键技术方法。样本来自不同年龄阶段的人类捐赠者，通过解剖获取包含 DG 的前海马体组织。利用空间转录组学技术，对完整组织切片进行分析，获取基因表达信息；采用差异表达分析，比较不同年龄组之间的基因表达差异；运用基因本体（GO）分析，探究基因功能的富集情况；借助非负矩阵分解（NMF）和转移学习，挖掘基因表达模式。
研究结果如下：
- 实验设计与数据处理：研究人员将捐赠者分为四个年龄组，解剖获取 17 个样本的 DG 组织并收集 SRT 数据，经过质量控制和数据预处理，最终得到包含 68,685 个点的数据集。通过无监督空间聚类和比较，更精确地划分了空间域。
- 年龄相关的分子特征：在复合 DG 分析中，婴儿组的差异表达基因（DEGs）最多，与神经发生相关的基因在婴儿期显著上调，而与激活的小胶质细胞和反应性星形胶质细胞相关的基因在成年和老年组上调。GO 分析进一步支持了婴儿组细胞增殖增加，成年组神经炎症增强的结论。
- 特定区域的基因变化：在 DG 亚区域分析中，与抑制性中间神经元标记相关的基因在婴儿组减少，而一些与神经发生和细胞外基质（ECM）相关的基因在婴儿组富集。基因集富集分析表明，其他物种中与神经发生相关的基因在人类 HPC 中表达，但空间分布并不局限于神经发生 niche。
- 成年期神经发生的证据：基于 NMF 的转移学习分析表明，存在一个 GC 成熟轨迹，支持成年期存在表达未成熟标记的 GC 亚群。
- 神经炎症与衰老：随着年龄增长，神经发生相关基因特征减少，神经炎症相关基因表达增加。空间富集分析显示，激活的小胶质细胞相关基因在特定区域富集，免疫相关基因在老年样本中广泛表达，并且通过细胞类型反卷积发现小胶质细胞和 T 细胞比例随年龄增加。
- 追踪衰老的基因集：研究人员确定了一组与衰老相关的基因集，并计算出共同衰老分数（CAS）。结果发现，胶质丰富和神经毡丰富的区域 CAS 变化最大，表明这些区域在衰老过程中基因表达变化更显著。
研究结论和讨论部分指出，该研究揭示了 DG 中 ECM 组成随年龄的变化，为刺激细胞再生或增殖提供了潜在靶点。虽然研究未明确人类 GCL 中出生后神经发生的情况，但支持了成年期存在表达未成熟标记的 GC 亚群的观点。此外，研究还发现 GABA 能神经元标记在 GCL 中的异常表达，以及神经炎症在衰老过程中的重要作用。然而，研究也存在一定局限性，如样本量较小、SRT 技术存在的问题等。尽管如此，该研究涵盖了不同年龄段的捐赠者，包含了细胞核外转录本和空间特异性信息，为理解 HPC 发育和功能的年龄相关变化提供了宝贵资源，为后续研究大脑衰老和神经发育机制奠定了坚实基础，有助于推动相关神经退行性疾病治疗策略的发展。
