编辑推荐：
为解决纤维化这一未满足的重大医学需求，研究人员开展了关于心脏纤维化的研究。他们发现急性心肌梗死（MI）导致冷纤维化，慢性损伤导致热纤维化，且抑制 TIMP1 可减少冷纤维化。该研究为纤维化治疗提供了新策略。
在医学领域，纤维化一直是个棘手的难题。它就像一个隐藏在身体里的 “破坏者”，在心脏、肾脏、肝脏等众多器官中搞破坏，引发器官功能逐渐衰退，严重威胁着人们的健康。尤其是在心脏疾病方面，心肌梗死（MI）和心脏衰竭（HF）引发的纤维化，更是导致患者死亡的重要原因之一。目前，虽然大家都知道纤维化与多种细胞和信号分子有关，可具体的机制却像一团迷雾，让人摸不着头脑，而且也缺乏有效的治疗方法。所以，为了揭开纤维化的神秘面纱，找到治疗它的新方法，来自以色列魏茨曼科学研究所（Weizmann Institute of Science）等多个研究机构的研究人员展开了深入研究。他们的研究成果发表在《Cell Systems》上，为我们认识和治疗纤维化带来了新的曙光。
研究人员运用了多种关键技术方法。在动物模型构建方面，通过对小鼠进行心肌梗死和横向主动脉缩窄（TAC）手术，模拟不同的心脏损伤情况；还开发了巨噬细胞 - 肌成纤维细胞双报告基因小鼠（MAMY），方便观察细胞动态。在检测分析技术上，利用单细胞 RNA 测序（scRNA-seq）、空间转录组学、批量 mRNA 测序等手段，从不同层面分析细胞和基因表达情况 。
研究结果如下：
- 急性 MI 导致冷纤维化：基于炎症相关纤维化的定量理论，研究人员通过分析小鼠 MI 后的单细胞 RNA 测序数据，发现巨噬细胞和肌成纤维细胞的数量动态变化符合冷纤维化特征。他们还开发了 MAMY 小鼠，对其进行 MI 实验，结果显示心肌梗死后巨噬细胞数量先升后降，而肌成纤维细胞数量持续升高，进一步证实急性 MI 会导致冷纤维化 。
- 慢性心室压力过载导致热纤维化：对 MAMY 小鼠进行 TAC 手术，模拟慢性心室压力过载。结果发现，TAC 导致心脏出现广泛纤维化，且巨噬细胞和肌成纤维细胞数量均显著增加，这种情况符合热纤维化的特点 。
- 冷纤维化在人和猪中具有保守性：分析人类 Visium 空间转录组数据以及在猪的 MI 模型中进行研究，发现急性 MI 在人和猪中都会导致冷纤维化，并且适当干预（如使用 rhAgrin 治疗）可以预防冷纤维化 。
- 冷纤维化中细胞状态的变化：利用 scRNA-seq 数据深入分析冷纤维化发展过程中的细胞状态，发现巨噬细胞逐渐恢复到稳态，而肌成纤维细胞则获得了促纤维化表型 。
- 确定潜在治疗靶点：通过对数学模型进行计算机模拟扰动，发现肌成纤维细胞自分泌信号回路是减少冷纤维化的潜在靶点。进一步研究发现，TIMP1 是参与该回路的关键生长因子，抑制 TIMP1 可减少纤维化 。
在结论和讨论部分，研究人员指出，纤维化在不同的心脏损伤模式下表现不同，急性损伤导致冷纤维化，慢性损伤导致热纤维化。他们还强调了 TIMP1 作为心脏肌成纤维细胞自分泌生长因子的重要性，抑制 TIMP1 可以减少 MI 后的纤维化。此外，该研究还发现纤维化分类可以超越传统的组织学分类，为纤维化的研究和治疗开辟了新的思路。同时，研究人员提出，抑制肌成纤维细胞自分泌回路可能是一种通用的治疗纤维化的策略，有望在其他器官纤维化治疗中发挥作用。这一研究成果为未来治疗纤维化相关疾病提供了新的理论基础和潜在的治疗靶点，具有重要的科学意义和临床应用价值。
