《Biology of Sex Differences》揭秘小鼠社交密码：性腺与性染色体如何左右社交动机？

为探究性腺激素和性染色体对小鼠社交行为的影响，华盛顿大学医学院的研究人员开展相关研究。结果发现二者对社交动机有独立影响。该研究为理解神经发育障碍下的社交行为机制提供依据，值得科研读者一读。

　　

在动物的世界里，雄性和雌性的行为常常有着明显的差异，就像小鼠，它们在社交互动方面的表现截然不同。科学家们一直好奇，是什么导致了这些差异呢？原来，性别差异在哺乳动物的社交动机和互动模式中起着重要作用，这对它们的生存和繁衍意义重大，因为小动物们能通过观察和模仿年长的同伴，学习到关键的生存技能。

然而，关于生物性别差异如何影响社交行为的发展，人们了解得还很少。社交性取决于个体的社交动机和与伙伴的互动，而社交动机又包含社交寻求（基于利益驱动的社交互动）、社交定向（朝向或远离刺激）和社交维持（维持已有的社交关系）三个主要方面 。在人类社会中，由于存在社会文化因素，想要弄清楚内在社交动机背后的生物学机制非常困难。所以，科学家们把目光投向了小鼠，希望从这些小家伙身上找到答案。

之前，研究人员没有全面的方法来测量啮齿动物的社交动机。虽然像三室社交接近实验这样的任务，能帮助我们了解动物的社交偏好，但却无法直接衡量它们为了社交互动愿意付出多大努力。后来，动物行为专家开发并验证了一种社交操作性实验方案，专门用来测试小鼠社交动机的两个方面 —— 社交寻求和社交定向。通过这个实验，研究人员发现雄性小鼠似乎比雌性小鼠更爱寻求社交互动。

与此同时，有一种名为 MYT1L 综合征的单基因疾病引起了科学家们的注意。大约 45% 的 MYT1L 综合征患者被诊断患有自闭症，这种疾病几乎会影响所有患者的智力、语言和运动能力，还可能伴有肥胖、内分泌失调、注意力缺陷多动障碍（ADHD）和癫痫等问题。MYT1L 综合征是由人类 2 号染色体上的 MYT1L 基因突变引起的，会导致 MYT1L 蛋白水平不足。此前，研究人员已经构建了 MYT1L 杂合（Het）小鼠模型，在社交操作性实验中，他们发现野生型雄性小鼠比野生型雌性小鼠更爱社交，而 MYT1L 突变的雄性小鼠社交寻求行为则有所减少，雌性小鼠的社交寻求行为在野生型和突变型之间没有明显差异。这表明雄性可能更容易受到神经发育突变对社交行为的影响。

在研究性别差异的过程中，科学家们知道，性染色体核型（XX 与 XY）和性腺激素（如雌激素与睾酮）等性别因素，在从细胞到行为的各个层面都对性别差异有影响。为了弄清楚性腺激素和性染色体对社交行为性别差异的具体影响，华盛顿大学医学院的研究人员在《Biology of Sex Differences》期刊上发表了题为 “Chromosomal and gonadal sex have differing effects on social motivation in mice” 的论文。他们通过研究发现，性腺和性染色体在驱动雌性更高的社交动机方面有着各自独立的机制。而且，性染色体上的基因可能会与神经发育风险基因相互作用，进而影响非典型社交行为中的性别差异。这一发现意义重大，它为我们理解神经发育障碍背景下社交行为的生物学机制提供了新的视角，也有助于推动针对这些疾病的研究和治疗。

为了开展这项研究，研究人员使用了多种关键技术方法。他们首先构建了特殊的小鼠模型，将四核心基因型（FCG）小鼠与 MYT1L 杂合小鼠杂交，得到了 8 个具有不同性别因素和 MYT1L 基因型组合的实验组。然后，通过基因分型技术确定小鼠的基因型。接着，运用行为测试来评估小鼠的活动和社交行为，包括在开放场实验中测量小鼠的运动活性、探索和焦虑水平，以及在社交操作性实验中评估小鼠的社交奖励寻求和社交定向等社交动机。最后，使用统计分析方法对实验数据进行处理和分析，探究各种因素对小鼠行为的影响。

下面我们来看看具体的研究结果：

Myt1l 突变体更活跃，与性别因素组合无关

研究人员为了探究性染色体和性腺对之前在 MYT1L 杂合小鼠中观察到的社交动机性别差异的影响，将 FCG 雄性小鼠与 Myt1 Het 雌性小鼠杂交，得到了 8 个不同的实验组。在实验过程中，他们发现 MYT1L 突变等位基因的遗传率低于预期的 50%，这可能意味着突变的卵子或胚胎的活力或生育能力较低。

当小鼠长到年轻成年期（约 P50）时，研究人员先让它们进行开放场实验。结果发现，MYT1L 杂合小鼠比 MYT1L 野生型小鼠总体移动的距离更远，这和之前的研究结果一致。而且，XX 染色体的小鼠比 XY 染色体的小鼠移动距离更大，这一结果与 MYT1L 基因型和性腺性别无关。在开放场实验中，虽然性腺性别对小鼠总移动距离没有主要影响，但从进入中心区域和周边区域的次数等方面来看，MYT1L 杂合小鼠进入这两个区域的次数都比野生型小鼠多，这表明它们的活动更频繁。同时，XY 染色体的小鼠似乎在中心区域停留的时间更长，可能比 XX 染色体的小鼠更不回避中心区域。

在社交操作性实验中，研究人员也发现 MYT1L 杂合小鼠在习惯化和测试期间移动的距离比野生型小鼠更远。而且，在习惯化和测试过程中，有卵巢的小鼠（XXF、XYF）由于卵巢激素水平较高、睾酮水平较低，移动的距离也更远，这一结果同样与 MYT1L 基因型无关。

性腺激素改变社交动机，与 MYT1L 表达无关

在开放场实验之后，小鼠们要在社交操作性实验装置中进行为期两天的习惯化训练，期间它们可以自由接触刺激室中的新刺激小鼠。在整个测试过程中，实验小鼠每天都会与年龄和性腺性别匹配的新刺激小鼠配对。结果发现，所有组的小鼠都成功学会了操作任务，正确的鼻戳次数始终高于错误的鼻戳次数。

研究人员通过分析发现，性腺性别对衡量社交奖励寻求的指标，如小鼠在 FR1 和 PR3 阶段获得的奖励数量，有显著的主要影响。有卵巢的小鼠平均每天获得的奖励数量比有睾丸的小鼠更多，这一效应主要由野生型小鼠驱动。在社交定向相关的指标中，有卵巢的小鼠在每日互动次数、尝试互动次数、在互动区域停留的时间以及互动时间等方面，都表现得比有睾丸的小鼠更好。这表明，在这个实验队列中，由于卵巢激素水平较高、睾酮水平较低，雌性小鼠具有更高的社交动机，而且这种性别效应不受 Myt1l 突变的影响。

Myt1l 杂合且性染色体核型为 XX 的小鼠比 XY 的同类小鼠更具社交性

与性腺性别不同，性染色体在整体上对社交寻求和社交定向的指标没有主要影响。但是，当考虑 MYT1L 基因型时，就会发现性染色体核型与 MYT1L 基因型之间存在显著的相互作用。在 MYT1L 突变的情况下（即比较 XX MYT1L 杂合和 XY MYT1L 杂合小鼠），XX 核型的小鼠在获得奖励数量和正确鼻戳次数等方面表现更优，这说明性染色体上的基因可能与 MYT1L 本身或其下游靶点相互作用，从而影响社交寻求行为。

在分析仅考虑测试小鼠的社交定向变量（如在 FR1 期间在互动区域的总时间和尝试互动次数）时，也能看到性染色体核型与 MYT1L 基因型的相互作用。XX MYT1L 杂合小鼠在互动区域停留的时间比 XY MYT1L 杂合小鼠更长，而且比 XX MYT1L 野生型小鼠停留的时间也更长。在分析互动尝试次数时，也有类似的发现。不过，当测量依赖于刺激小鼠和测试小鼠双方的变量（如总互动时间和每日互动次数）时，这种相互作用不再显著，这可能是由于刺激小鼠行为的差异导致的。

对七个社交操作性队列的综合分析揭示了社交性中复杂的性别偏差

研究人员之前的研究表明雄性小鼠比雌性小鼠更具社交动机，但本次实验中 MYT1L 野生型小鼠的数据却显示雌性小鼠的社交动机更强。为了弄清楚哪个结果更可靠，他们对 2019 年至 2023 年期间进行的七个单独的社交操作性实验进行了综合分析。

在分析社交奖励时，研究人员发现队列是影响社交寻求变化的最显著因素，性别没有主要影响。在平均移动距离方面，队列同样是一个高度显著的因素，性别也没有显著的主要影响。不过，队列和性别似乎存在显著的相互作用，有两个队列显示出雌性小鼠在运动活性方面有明显的优势。在互动区域停留时间这一社交定向指标上，队列有显著影响，而且这是唯一显示出性别效应的变量，大多数队列中雄性小鼠在互动区域停留的时间更长，但在本次研究的染色体和性腺性别效应模型中却没有看到这一现象。这表明，不同队列之间小鼠的社交动机存在很大差异，可能是由于个体小鼠的差异、社交操作性实验方案的调整，或者是性别因素与年龄等其他未知因素相互作用导致的。

从这项研究的结论和讨论部分可以看出，它有着重要的意义。研究人员利用 FCG 小鼠模型，成功地揭示了性腺激素和性染色体对社交行为的不同影响。性腺激素，尤其是卵巢激素，在驱动雌性小鼠更高的社交动机方面起着关键作用；而性染色体在 MYT1L 单倍体不足的情况下，会影响社交行为，XX 染色体的小鼠比 XY 染色体的小鼠表现出更强的社交寻求和定向行为。

这一研究结果有助于我们更好地理解哺乳动物社交行为性别差异的机制，为研究神经发育障碍相关的社交行为提供了新的思路。而且，它也提醒我们，在研究性别差异时，要充分考虑性腺和性染色体的独立作用。同时，研究中发现的一些问题，如 MYT1L 突变体的非孟德尔遗传现象、实验环境和个体差异对结果的影响等，也为未来的研究指明了方向。未来，研究人员可以在其他自闭症相关基因模型中开展类似实验，进一步探究这些发现的普遍性，从而为改善神经发育障碍患者的治疗和支持提供更坚实的理论基础。