孟德尔随机化与共定位分析揭示卵巢癌潜在药物靶点：血浆蛋白质组学新发现

为解决卵巢癌(OC)现有疗法效果不佳的难题，研究人员通过孟德尔随机化(MR)和共定位分析，系统筛选734种血浆蛋白，鉴定出44个与OC风险显著相关的潜在药物靶点，其中8个蛋白(GRAMD1C等)与OC共享因果变异。该研究为OC精准治疗提供新靶点，发表于《Journal of Ovarian Research》。

　　

卵巢癌作为妇科恶性肿瘤中的"沉默杀手"，70%患者在确诊时已进展至晚期，尽管手术联合铂类化疗是当前标准疗法，但患者5年生存率仍徘徊在30%-40%之间。更棘手的是，卵巢癌具有高度异质性，不同病理亚型对治疗反应差异显著，这使得新药开发举步维艰。传统生物标志物如CA125和HE4虽已应用于临床，但其敏感性和特异性仍不尽如人意。在这种背景下，寻找新的治疗靶点成为突破卵巢癌治疗瓶颈的关键。

来自中国的研究团队创新性地采用孟德尔随机化(MR)这一遗传学工具，结合大规模基因组-蛋白质组关联研究数据，对734种血浆蛋白进行系统性筛选。研究巧妙利用蛋白质定量性状位点(pQTL)作为遗传工具变量，有效规避了传统观察性研究中常见的混杂因素和反向因果关系问题。通过分析25,509例卵巢癌病例和40,941例对照的遗传数据，研究团队发现44个与卵巢癌风险显著相关的血浆蛋白，其中17个为风险因子，27个具有保护作用。

研究采用多项关键技术方法：基于OCAC联盟的GWAS数据获取遗传关联；使用双样本MR分析评估蛋白与OC风险关联；通过贝叶斯共定位验证共享因果变异；结合表型组MR分析评估靶点安全性；最后查询Drugbank等数据库评估靶点成药性。

主要研究结果

潜在药物靶点筛选

通过严格的多重检验校正(Benjamini-Hochberg校正P<0.05)，鉴定出44个显著关联蛋白。其中CLEC11A、MFAP2等17个蛋白的基因预测水平与OC风险正相关(OR=1.07-1.21)，而SIGLEC9、RARRES1等27个蛋白则显示保护作用(OR=0.79-0.94)。

共定位验证

8个蛋白(GRAMD1C、RBP4等)的PPH4>0.95，表明与OC共享因果变异。例如PLAU(尿激酶型纤溶酶原激活剂)的rs2227551位点同时影响蛋白水平和OC风险，这与该蛋白促进肿瘤侵袭转移的已知机制一致。

靶点成药性评估

9个蛋白(SEMA4D、HAVCR2等)已有临床在研药物，适应症涵盖癌症和自身免疫病。特别值得注意的是，PLAU抑制剂A6已完成OC二期临床试验(NCT00939809)，为靶点转化提供直接证据。

讨论与意义

该研究首次系统整合血浆蛋白质组与遗传数据揭示OC治疗新靶点。发现的44个候选靶点中，多个蛋白如HAVCR2(TIM3)和PLAU已有充分生物学证据支持其在OC中的作用。研究创新点在于：1)采用cis-pQTL作为工具变量提高结果可靠性；2)通过共定位分析区分直接因果效应；3)结合表型组分析评估靶点安全性。

特别值得关注的是，部分靶点如MFAP2通过调控FOXM1/β-catenin轴促进OC细胞糖酵解，DKK2作为Wnt信号拮抗剂发挥作用，这些发现为理解OC代谢重编程和信号通路异常提供新视角。尽管仍需功能实验验证，但该研究为OC精准治疗奠定重要基础，其中PLAU等靶点已具备直接转化潜力，有望推动OC治疗范式转变。