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为解决胰腺癌（PDAC）预后差、治疗效果不佳的问题，首尔国立大学医院的研究人员对 26 种新建立的 PCCLs 展开研究。结果发现转录组特征与药物敏感性相关。这为 PDAC 精准治疗提供依据，推荐科研读者阅读。
胰腺癌，这个隐匿在人体深处的 “杀手”，正严重威胁着人们的健康。它是一种极其致命的疾病，在全球癌症相关死亡原因中排名第七。其中，胰腺导管腺癌（PDAC）更是 “恶中之恶”，患者的 5 年生存率仅有约 9%。这主要是因为 PDAC 常常在晚期才被发现，而且对化疗有着很强的抵抗性。目前，化疗是 PDAC 患者的主要治疗手段，但由于患者存在 KRAS 突变以及肿瘤抑制基因的缺失，治疗效果并不理想。
为了找到新的治疗方法，提高 PDAC 患者的预后，科研人员一直在努力探索。在这个过程中，对 PDAC 的特征描述以及其基因变异的研究就显得尤为重要，它们为改善 PDAC 的早期检测和治疗奠定了基础。虽然全球有一些机构提供人类胰腺癌细胞系用于研究，但现有的细胞系种类还不够丰富，无法满足深入研究的需求。于是，首尔国立大学医院的研究人员决心做点什么。他们在《BMC Cancer》期刊上发表了一篇名为《Genomic and transcriptomic profiling of 26 newly established pancreatic cancer cell lines reveals molecular subtypes and drug sensitivity patterns》的论文，希望能为攻克 PDAC 带来新的曙光。
研究人员在这项研究中，用到了几个关键的技术方法。他们通过全外显子测序（WES），就像是给细胞的基因做了一次全面的 “体检”，来识别细胞系的遗传特征；利用 RNA 测序（RNA-seq），了解细胞中基因的表达情况；还进行了药物敏感性测试，看看不同的胰腺癌细胞系对各种抗癌药物的反应如何。
下面，让我们来看看研究人员都有哪些重要发现吧。
细胞系的一般特征
研究人员成功建立了 26 个胰腺癌细胞系（PCCLs），这些细胞系有着不同的 “长相”，有的是多边形，有的像纤维细胞，还有的是椭圆形。它们的生长速度也不一样，细胞倍增时间从 22.6 到 119.5 小时不等。经过检测，这些细胞系没有受到其他细胞的污染，也没有支原体污染，而且 DNA 指纹分析显示每个细胞系都有独特的基因特征。这就好比是给每个细胞系都颁发了一张独一无二的 “身份证”，方便科研人员进行后续研究。
胰腺癌细胞系的基因突变
为了深入了解这些细胞系的遗传特点，研究人员对它们进行了全外显子测序。在 PDAC 中，KRAS、TP53、SMAD4 和 CDKN2A 的突变最为突出。研究发现，这 26 个 PCCLs 中，KRAS 突变的比例高达 85% ，TP53 突变也很常见，有 21 个细胞系存在这种突变。此外，还有一些细胞系存在其他基因的突变，比如 CDKN2A、TGFBR2 等。通过对突变特征的分析，研究人员发现 Signature 1、Signature 3 和 Signature 12 在突变中起主要作用，而且 C>T 突变在 CpG 位点特别常见。不过，由于研究中没有正常样本作对比，确定致病突变有点困难，研究人员通过排除良性突变和对比其他数据集来解决这个问题。
细胞系的转录组分析
研究人员运用共识聚类分析，根据基因表达水平把 PCCLs 分成了两个集群，分别是 C1 和 C2。通过主成分分析（PCA），也进一步验证了这种分类。C1 表现出类似 “Basal-like” 型的特征，C2 则和 “Classical” 亚型相似。对这两个集群的功能富集分析发现，它们在细胞周期调控、信号通路等方面有着不同的表现。比如，C1 中与化学致癌 - 受体激活途径相关的基因更活跃，而 C2 中 PI3K - Akt 信号通路等更活跃。这就像是两个不同的 “小团体”，各自有着独特的 “活动偏好”。
细胞系的药物筛选
研究人员让 26 个细胞系接受 18 种抗癌药物的 “考验”，看看它们的 “抵抗力” 如何。结果发现，C2 集群的细胞系对很多抗癌药物更敏感，尤其是针对 PI3K/Akt 信号通路的抑制剂。而且，针对相似分子途径的药物，细胞系的反应也比较相似。研究人员还发现，KRAS 和 TGFBR2 的突变状态会影响细胞系对化疗药物的敏感性。例如，KRAS 野生型的细胞系对一些药物更敏感，而 TGFBR2 突变则与更高的药物耐受性有关。此外，研究人员用 MRTX1133 对含有 KRAS 突变的细胞系进行测试，发现携带 KRAS G12D 和 G12V 突变的细胞系对它都敏感，但还需要进一步研究其效果。不过，由于临床样本数量有限，要得出更确切的结论还需要扩大数据集。
蛋白质表达分析
通过蛋白质免疫印迹分析，研究人员检测了细胞系中一些关键蛋白的表达水平，比如 PTEN、Akt、KRAS 等。结果发现，不同细胞系之间的蛋白质表达存在差异，这体现了肿瘤的异质性。而且，不同信号通路之间的关系也比较复杂，有的细胞系中 EGFR 的激活和下游蛋白的表达不一致。另外，HER2 过表达的细胞系比以往研究中发现的更多，这些细胞系对一些抗癌药物更具抗性。
综合这些研究结果，研究人员得出结论：胰腺癌的转录组特征与药物敏感性有关，而不是与靶向药物的效果直接相关。细胞系是研究 PDAC 分子机制的有用体外模型系统。这项研究意义重大，它让我们对 PDAC 的分子特征有了更深入的了解，为个性化治疗提供了重要依据。虽然目前的研究还存在一些局限性，比如细胞系与实际肿瘤的相似性还需要进一步研究，现有的数据集还不够大等。但这些新建立的细胞系以及研究中获得的数据，为未来的研究奠定了坚实的基础。相信在科研人员的不断努力下，攻克胰腺癌这个难题的那一天会越来越近。
