综述：《Molecular Medicine》揭秘 m6A 修饰：打破肿瘤放疗抵抗的新希望？

为解决肿瘤放疗抵抗难题，吉林大学研究人员开展修饰调控肿瘤放射抗性机制的研究，发现修饰可通过多种途径影响肿瘤放射敏感性。该成果为克服放疗抵抗提供新思路，推荐科研读者阅读。

　　

在癌症治疗的战场上，放疗是对抗恶性肿瘤的重要 “武器”，超过 70% 的癌症患者都会接受放疗。随着科技不断进步，放疗的疗效也在逐步提升。但让人头疼的是，有些肿瘤就像顽强的 “敌人”，对放疗产生了抵抗，导致疾病复发，这其中肿瘤的放射敏感性起着关键作用。放射敏感性指的是细胞、组织、器官和个体在受到电离辐射时产生的不同反应，它受到多种因素的影响，比如肿瘤的器官来源、病理类型，还有患者的年龄、遗传因素和生活方式等。近年来，科学家们发现一种名为 N6 - 甲基腺苷（）修饰的现象，它在 RNA 代谢过程中扮演着重要角色，参与调节可变剪接、核输出、翻译、降解以及非编码 RNA（ncRNA）加工等过程，而且还与恶性肿瘤的发生、发展、增殖、转移和耐药等密切相关。那么，修饰是否也在调节肿瘤放射敏感性方面发挥作用呢？这成为了科研人员迫切想要探索的问题。

为了揭开这个谜题，吉林大学第一医院放疗科、吉林省放射肿瘤治疗重点实验室以及吉林大学公共卫生学院放射生物学国家卫生健康委员会重点实验室的 Ruolin Shen、Zhenyang Jiang 等研究人员，在《Molecular Medicine》期刊上发表了题为 “Molecular mechanisms of modifications regulating tumor radioresistance” 的论文。他们发现修饰在调节肿瘤放射敏感性方面有着重要作用，这一发现为提高肿瘤放疗效果、克服肿瘤对放疗的抵抗提供了新的思路和方向，有望帮助癌症患者迎来更好的治疗前景。

在这项研究中，研究人员主要运用了多种技术方法来探索修饰与肿瘤放射敏感性的关系。他们通过分析大量已有的研究数据，梳理出不同癌症中修饰相关蛋白的表达变化。同时，利用细胞实验，观察在改变修饰相关蛋白的表达水平后，肿瘤细胞对放疗的反应，比如细胞的存活、凋亡以及 DNA 损伤修复情况等。此外，还进行了一些分子生物学实验，探究相关信号通路的激活或抑制情况，以此来揭示修饰影响肿瘤放射敏感性的内在机制。

下面让我们深入了解一下研究的具体结果。

1. 修饰对 DNA 损伤修复的调节

放疗时，射线会直接破坏肿瘤细胞的 DNA，还会间接促使活性氧（ROS）生成，进而造成 DNA 双链断裂（DSBs）。在真核细胞中，DSBs 的修复途径主要有非同源末端连接（NHEJ）和同源重组（HR）。肿瘤细胞放疗后的生死存亡，很大程度上取决于 DSBs 修复的效率和准确性。如果能抑制参与 DSBs 修复的关键分子，就有可能降低肿瘤的放射抵抗性。

研究发现， “writers” 中的关键蛋白 METTL3 在多种癌症中影响着 DNA 损伤修复。在胶质母细胞瘤（GBM）中，GBM 组织里的 METTL3 表达比正常脑组织高。它能促进性别决定区 Y 框蛋白 2（SOX2）的甲基化，激活某些 DNA 修复基因的转录，让 GBM 中的胶质瘤干细胞（GSCs）优先激活 DNA 损伤检查点，促进 HR 修复，从而增强了肿瘤的放射抵抗性。另外，在非小细胞肺癌（NSCLC）细胞中，METTL3 也会通过诱导 H2A 组蛋白家族成员 X（H2AX） mRNA 的修饰，抑制其降解，增加 H2AX 的表达，进而提高 DNA 损伤修复能力，帮助 NSCLC 细胞在放疗后存活。

除了 METTL3，像 YTHDF2、YTHDC2 等 “readers” 以及 “erasers” 中的 ALKBH5 等，也在不同癌症中通过各种机制影响着 DNA 损伤修复和肿瘤的放射敏感性。比如 YTHDC2 在鼻咽癌（NPC）中，能与胰岛素样生长因子 1 受体（IGF1R） mRNA 相互作用，提高其翻译效率，激活蛋白激酶 B（AKT）信号通路，促进 DNA 损伤修复，增强肿瘤的放射抵抗性；而 ALKBH5 在肝癌（HCC）中，通过调节 mRNA 的水平，保护细胞免受 DNA 损伤和凋亡，增强了肝癌细胞的放射抵抗性 。

2. 修饰对细胞周期停滞的调节

细胞周期是细胞生长和分裂的一系列有序过程。当细胞受到电离辐射（IR）导致 DNA 损伤时，细胞周期会停滞，给 DNA 损伤修复争取时间。其中，G2/M 期阻滞与肿瘤放射增敏有关。

在胰腺癌中，研究人员发现 METTL3 在胰腺癌组织中的表达比健康胰腺组织高。它可以通过对 PLK1 3’UTR 进行甲基化，上调 PLK1 的表达。PLK1 是一种丝氨酸 / 苏氨酸蛋白激酶，在细胞分裂、有丝分裂、DNA 损伤反应等过程中发挥着重要作用。IGF2BP2 也能与 PLK1 3’UTR 的位点结合，进一步稳定和促进 PLK1 的表达，维持细胞周期的稳定，使胰腺癌细胞对放疗产生抵抗。相反，如果抑制 PLK1 的表达，就会导致细胞出现有丝分裂灾难，增加细胞的放射敏感性。

在口腔鳞状细胞癌（OSCC）中，研究人员还发现了一种名为 LINC00662 的长链非编码 RNA（lncRNA），它在 OSCC 组织中高表达。 reader HNRNPC 能与 LINC00662 或腺苷酸激酶 4（AK4）相互作用。过表达 AK4 会抑制 OSCC 细胞的凋亡和细胞周期停滞，促进肿瘤对放疗的抵抗。不过，细胞周期停滞是否通过 HNRNPC 与 AK4 的相互作用来调节放射敏感性，还需要进一步研究。

3. 修饰对癌症干细胞生成的调节

癌症干细胞（CSCs），也叫肿瘤起始细胞，它们对放疗有着很强的抵抗能力，是导致肿瘤治疗失败、复发和转移的重要原因。CSCs 能高效修复 DNA、清除 ROS，还具有自我更新能力，这些特性让它们在放疗中 “屹立不倒”。

研究发现，一些修饰相关分子可以调节 CSCs 的特性，进而影响肿瘤的放射敏感性。比如在食管癌中，METTL14 可以通过正向调节介导的 DGCR8 依赖的 pri - miR - 99a 加工过程，上调 miR - 99a - 5p 的表达。miR - 99a - 5p 是一种肿瘤抑制因子，它的高表达与抑制 CSCs 和放射增敏有关。而在鼻咽癌中，一种名为 SUCLG2 - AS1 的超 lncRNA 在癌细胞中高表达。它通过与 CTCF 相互作用，增强 SOX2 的转录和积累。SOX2 的高表达与维持细胞的干性以及上调 β - catenin 信号通路有关。SUCLG2 - AS1 的表达受修饰调控，它最终导致鼻咽癌的放射抵抗性增强。这表明通过调节修饰来影响肿瘤干细胞的干性特征，可能是提高肿瘤放射敏感性的一个突破点。

4. 修饰对免疫微环境和其他途径的调节

肿瘤微环境（TME）就像是肿瘤细胞的 “小世界”，里面包含了血管、免疫细胞、癌相关成纤维细胞、细胞外基质（ECM）等各种成分。在这个 “小世界” 里，修饰也在发挥着作用。

研究人员发现，在喉咽癌中，METTL3 可以介导 circux1 的甲基化，使 circux1 在细胞质中稳定表达。circux1 会抑制 caspase - 1 mRNA 的表达，caspase - 1 是一种半胱氨酸天冬氨酸特异性蛋白酶，它的活性被抑制后，会导致炎症因子释放，进而增强肿瘤的放射抵抗性。

另外，还有研究表明，修饰还与铁死亡（一种新发现的细胞死亡方式，特征是铁积累和脂质过氧化上调）有关。FTO 作为一种去甲基化酶，能去除 OTUB1 转录本上的修饰，促进 OTUB1 的表达，从而保护细胞免受辐射诱导的铁死亡，这也在一定程度上影响了肿瘤细胞对放疗的敏感性。

在这项研究中，研究人员全面地揭示了修饰在调节肿瘤放射敏感性方面的多种机制。修饰通过影响 DNA 损伤修复、细胞周期停滞、癌症干细胞生成以及肿瘤微环境等多个关键过程，对肿瘤的放射敏感性产生重要影响。这一研究成果意义重大，它让我们对肿瘤放射抵抗的机制有了更深入的理解，为开发新的提高肿瘤放射敏感性的方法提供了理论基础。未来，或许可以通过调控修饰相关的蛋白或分子，来打破肿瘤对放疗的抵抗，提高放疗的疗效，为广大癌症患者带来新的希望，让他们在对抗癌症的道路上多一份有力的支持。