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为解决中国老年人群中 NLR 与认知障碍关系不明的问题，山西医科大学等单位的研究人员开展相关研究，发现 NLR 升高与认知障碍风险增加有关。该研究对理解 AD 发病机制及防治意义重大，推荐科研读者一读。
在人口老龄化加剧的当下，阿尔茨海默病（Alzheimer’s disease，AD）这个 “记忆杀手” 正成为全球日益严峻的健康挑战。在中国，60 岁及以上的老人中，约有 1500 万人患有痴呆症，其中近 980 万人被诊断为 AD。随着岁月的推移，老年人口不断增多，AD 的患病率也在逐年上升，给无数家庭带来沉重的负担，也让社会的医疗体系面临巨大压力。
目前，AD 的早期诊断面临诸多难题。像检测脑脊液中的淀粉样蛋白 -β（amyloid-β，Aβ）和 tau 蛋白水平，以及进行神经影像学评估这些方法，不仅操作过程会给患者带来痛苦，费用高昂，而且神经影像学检查中的辐射还可能对人体造成伤害，难以大规模应用于早期人群筛查。
越来越多的研究发现，神经炎症在 AD 的发病过程中起着关键作用，免疫反应对 AD 发病的影响也不容小觑。其中，外周免疫系统的作用近年来更是备受关注。之前的研究显示，小胶质细胞激活比 Aβ 沉积出现得更早，而且免疫功能障碍在 AD 的神经病理变化，如 Aβ 斑块和神经原纤维缠结形成之前就已发生，这表明神经炎症和免疫反应或许是 AD 发病的早期事件。
中性粒细胞与淋巴细胞比值（neutrophil–lymphocyte ratio，NLR），这个通过外周血中中性粒细胞和淋巴细胞数量计算得出的指标，可以反映体内的炎症负担和免疫反应情况。它操作简单、获取方便又经济实惠，因此在 AD 研究中受到越来越多的关注。一些研究发现，AD 患者的 NLR 水平比健康人群高，还有研究表明，美国老年人中 NLR 值升高，患认知障碍的风险也会增加。但也有研究得出不同结论，认为 AD 患者和认知健康人群的 NLR 值没有显著差异。这些矛盾的结果可能是由于之前研究的样本量较小，难以准确检测出 NLR 水平与认知功能之间的关系，另外，研究人群的差异、混杂因素以及认知障碍评估标准的不同，也可能是导致结果不一致的原因。而且，对于年龄较大（平均年龄 80 岁及以上）的老年人，NLR 与认知障碍风险之间的关系还不明确。鉴于老年人痴呆患病率更高、预后更差，搞清楚 NLR 与认知障碍之间的关系，对于理解 AD 的发病机制，以及通过减少相关风险因素预防疾病发生至关重要。
在中国，随着人口老龄化的加剧，认知障碍作为 AD 的主要临床特征，已经成为重要的公共卫生问题。然而，此前针对中国老年人群外周 NLR 水平与认知障碍风险关系的研究较少，且样本量较小，结果也相互矛盾。为了解开这些谜团，山西医科大学等单位的研究人员在《BMC Geriatrics》期刊上发表了题为 “Associations between neutrophil–lymphocyte ratio and risk of cognitive impairment among Chinese older adults” 的论文。他们通过研究发现，NLR 值升高与中国社区老年人群认知障碍风险增加有关，这一结论为 AD 的研究和防治提供了新的思路和方向。
为了开展这项研究，研究人员采用了多种技术方法。他们从中国纵向健康长寿调查（Chinese Longitudinal Healthy Longevity Survey，CLHLS）2011 年和 2014 年的调查数据中选取了研究对象。用中文版简易精神状态检查表（Mini-Mental State Examination，MMSE）评估参与者的认知功能，将 MMSE 评分低于 18 分的判定为认知障碍。由于 CLHLS 的常规血液检测中没有中性粒细胞计数的数据，他们使用公式（白细胞计数 - 淋巴细胞计数）/ 淋巴细胞计数来计算衍生 NLR（derived NLR，dNLR）。之后，运用了多种统计方法，如学生 t 检验、卡方检验、非参数检验等进行组间比较，还通过逻辑回归模型评估外周 NLR 值与认知障碍风险之间的关系，并计算方差膨胀因子（variance inflation factors，VIF）来减少多重共线性问题 。
下面来看看具体的研究结果：
- 研究参与者：研究人员对 3213 名 65 - 112 岁的参与者数据进行了横断面分析，其中认知健康的有 2375 人，认知障碍的有 838 人。对比发现，认知障碍组和健康组在种族、婚姻状况、规律体育活动模式以及糖尿病、中风、心血管疾病、呼吸系统疾病、癌症病史方面没有显著差异。但认知障碍组的参与者年龄更大，女性更多，受教育年限更少，吸烟和饮酒史更频繁，体重指数（body mass index，BMI）更高，患高血压的人数也更多。而且，认知障碍组的白细胞计数和淋巴细胞计数更低，NLR 值更高，NLR 值超出参考范围的比例也明显高于健康组。
- NLR 水平分类与认知障碍风险：研究人员将 NLR 水平按四分位数分类进行分析。在横断面分析中，经过对所有混杂因素的控制后发现，与 NLR 水平处于最低四分位数的参与者相比，最高四分位数的参与者患认知障碍的风险显著增加。在随访过程中，1173 名健康组参与者中有 134 人出现了认知障碍，NLR 值处于最高两个四分位数的参与者，患认知障碍的风险比最低四分位数的参与者更高。
- NLR 水平二分法分类与认知障碍风险：当把 NLR 值分为二分法组时，在横断面分析中，805 名参与者 NLR 值超出参考范围，2408 名在参考范围内；在前瞻性分析中，263 名参与者 NLR 值超出参考范围，910 名在参考范围内。通过四个逻辑回归模型分析发现，无论采用横断面分析还是前瞻性分析，高炎症状态组（NLR 值超出参考范围）的认知障碍风险都显著高于非炎症状态组。
研究人员通过对大量数据的分析，证实了 NLR 值与中国老年人群认知功能之间存在关联。这意味着，在一定程度上，AD 内在的病理变化可以通过外周血指标的变化反映出来。NLR 作为一个简单易获取的外周血指标，或许能为 AD 的病理生理学研究提供重要线索。
从机制上看，NLR 与 C 反应蛋白、白细胞介素 - 6（IL - 6）和肿瘤坏死因子 - α（TNF - α）等炎症因子水平密切相关，它可以反映全身炎症负荷。在 AD 患者中，较高的 NLR 值可能是由于外周血中中性粒细胞数量增加。Aβ 沉积会激活小胶质细胞，释放 TNF - α 等促炎细胞因子，TNF - α 通过激活 NF - κB 通路促进中性粒细胞存活，使得外周血中性粒细胞增多。这些增多的中性粒细胞穿过受损的血脑屏障，迁移到 Aβ 沉积附近，产生活性氧（reactive oxygen species，ROS），进而导致神经元功能障碍和认知障碍。另外，淋巴细胞计数减少也可能导致 NLR 值升高，这可能是因为激活的小胶质细胞促使外周淋巴细胞迁移到中枢神经系统，或者是中性粒细胞增多产生的 ROS 导致淋巴细胞 DNA 损伤和死亡，又或者是与 AD 发展相关的早老素 1 基因使外周淋巴细胞对细胞死亡更加敏感。
这项研究具有重要意义。一方面，它纳入了大量的人口数据，并进行了横断面和前瞻性分析，符合 AD 慢性、渐进性的病程特点，而且研究对象均为 65 岁以上的老年人，对于老龄化社会有着重要的参考价值。另一方面，研究数据来自 CLHLS，有效避免了选择偏倚。不过，研究也存在一些局限性。比如，由于 CLHLS 收集的信息有限，研究人员没有探究其他外周血指标，像中性粒细胞计数、血小板与淋巴细胞比值、全身免疫炎症指数等与认知障碍的关系；虽然认知健康和认知障碍人群的 NLR 绝对值差异较小，但有显著的统计学差异，这也表明 NLR 可能是一个有价值的指标；研究样本是受教育程度较低的中国老年人，在推广到其他人群时需要谨慎；还需要更大规模队列的随访研究来进一步验证这些结果；另外，CLHLS 依赖个人访谈，信息可能存在回忆偏倚。
尽管存在不足，但这项研究为 AD 的研究开辟了新的方向。它提醒人们，外周血指标，尤其是 NLR，在理解 AD 的病理生理机制、提供新的预防和治疗策略方面有着巨大的潜力。未来，研究人员可以基于这些发现，进一步深入研究，探索通过监测和调节 NLR 水平来预防和治疗 AD 的新方法，为攻克这个 “记忆杀手” 带来新的希望。
