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为探究结直肠癌中黏液对免疫反应和预后的影响，芬兰相关研究人员开展黏液分化及黏蛋白表达的研究。结果发现黏液分化虽不能预测生存，但细胞外黏液和 MUC1 可促肿瘤进展。该研究为结直肠癌研究提供新视角，值得一读。
在全球范围内，结直肠癌（colorectal cancer）是一个严峻的健康挑战，它是世界上第三大常见癌症，给人们的生命健康带来了沉重的负担。人体大肠的上皮表面覆盖着一层双重黏液层，这层黏液在维持肠道内环境稳定方面发挥着至关重要的作用，它就像肠道的 “忠诚卫士”，不仅能润滑和保护肠道壁，还能像一个智能屏障，选择性地允许小分子通过，同时阻挡入侵的病原体。
而黏蛋白（mucins）作为黏液的主要蛋白质成分，是一类 O - 糖基化蛋白，有着独特的结构。根据其特性，可分为跨膜黏蛋白和分泌型凝胶形成黏蛋白。跨膜黏蛋白如 MUC1 和 MUC4，它们就像一个个 “小锚”，将黏液层固定在肠上皮细胞上，形成一道物理屏障，同时还参与细胞信号转导的调节；分泌型黏蛋白如 MUC2、MUC5AC 和 MUC6，则赋予了黏液特殊的黏弹性和化学性质，让黏液形成高度水合的凝胶，更好地润滑上皮表面。
不过，当慢性炎症或者结直肠癌发生时，这层黏液和黏蛋白的表达就会出现异常。大约 5 - 20% 的结直肠腺癌属于黏液腺癌，这类癌症与普通腺癌相比，有着自己的 “个性”，它们更常出现在近端结肠，而且往往在疾病晚期才被诊断出来，还常伴随着错配修复（MMR，mismatch repair）缺陷。之前的一些研究发现，黏液分化似乎和结直肠癌患者的预后有关，但这种关系很 “模糊”，可能受到肿瘤分子和组织学特征（比如 MMR 状态）的影响，可在一些相关研究中，这些因素并没有被充分评估。
同时，免疫细胞在检测和清除肿瘤细胞的过程中扮演着 “警察” 的角色，它们在结直肠癌中的浸润情况通常与患者的预后密切相关。有研究提出，免疫细胞和黏液之间存在着相互作用，免疫细胞可以调节黏液的分泌，改变其成分；也有研究发现，黏液分化与免疫细胞浸润或激活存在关联。然而，到目前为止，还没有全面的研究来分析黏液分化或黏蛋白表达与结直肠癌免疫微环境之间的关系。
为了揭开这些谜团，来自芬兰中央芬兰中央医院等机构的研究人员在《British Journal of Cancer》期刊上发表了一篇名为 “Mucinous differentiation and mucin expression in colorectal cancer: associations with immune cell infiltration and survival” 的论文。他们通过一系列研究得出结论：黏液分化虽然不能独立预测结直肠癌患者的生存情况，但细胞外黏液和 MUC1 表达可能通过免疫抑制促进肿瘤进展。这一结论为深入了解结直肠癌的发病机制和治疗提供了重要的线索。
研究人员为了开展这项研究，用到了几个关键的技术方法。首先，他们从一个已有的队列中筛选出符合条件的患者，构建了研究队列，通过对患者的临床数据进行回顾性收集和分析，为后续研究奠定基础。其次，利用免疫组织化学（immunohistochemistry）技术，对多种黏蛋白的表达进行检测，并通过计算组织学评分来评估黏蛋白的表达情况；同时，采用免疫组织化学和图像分析技术，对免疫细胞进行分析，确定不同免疫细胞亚型在肿瘤组织中的密度。最后，运用统计分析方法，对各项数据进行处理和分析，探究黏液分化、黏蛋白表达与免疫细胞浸润以及患者生存之间的关系。
下面我们来看看具体的研究结果：
- 结直肠癌中的黏液分化：研究人员在 1049 例结直肠癌病例中分析了黏液分化和黏蛋白的表达情况。他们将肿瘤按照黏液分化程度分为非黏液性肿瘤（0%）、有黏液成分的肿瘤（1 - 50%）和黏液性肿瘤（> 50%）。在主要队列中，64% 的肿瘤是非黏液性的，28% 含有 1 - 50% 的黏液成分，8% 是黏液性的；在验证队列（771 例）中，相应比例分别为 67%、23% 和 10%。研究发现，在两个队列中，黏液分化都与近端肿瘤位置、高肿瘤分级、MMR 缺陷和 BRAF 突变有关。这表明，黏液分化的肿瘤似乎有着更 “恶劣” 的生物学行为。
- 黏液分化与免疫细胞的关联：考虑到 MMR 状态与黏液分化和免疫细胞密度都密切相关，研究人员分别对 MMR 缺陷和 MMR proficient 肿瘤进行分析。在 MMR proficient 肿瘤中，有黏液分化的肿瘤比非黏液性腺癌的 M2 样巨噬细胞密度更高；而在 MMR 缺陷的肿瘤中，黏液性肿瘤的 T 细胞浸润比有黏液成分或非黏液性肿瘤更低。此外，无论 MMR 状态如何，黏液性肿瘤的 CD14?HLADR?未成熟单核细胞密度都更高。进一步将肿瘤区域分为上皮和间质，在 MMR proficient 肿瘤的上皮区域，未成熟单核细胞和 M2 样巨噬细胞密度更高的现象依然存在，同时黏液分化还与上皮内肥大细胞密度增加和间质 T 细胞密度降低有关；在 MMR 缺陷肿瘤的上皮区域，T 细胞密度降低的关联仍然存在，未成熟单核细胞密度增加在两个区域都存在，并且黏液分化还与巨噬细胞和粒细胞密度降低有关。在验证队列中，也证实了 MMR 缺陷的黏液性肿瘤中 T 细胞密度更低的发现。这一系列结果说明，黏液分化对不同 MMR 状态下的免疫细胞浸润有着不同的影响，可能与肿瘤的免疫逃逸有关。
- 黏液分化的生存分析：在主要队列中，有 611 例（58%）患者死亡，其中 301 例（29%）是癌症相关死亡；在验证队列中，264 例（34%）患者死亡，146 例（19%）是癌症相关死亡。无论是在主要队列的单变量和多变量分析中，还是在验证队列中，黏液分化都与癌症特异性生存或总生存没有关联。虽然在 MMR proficient 肿瘤的单变量分析中，黏液分化与较差的结直肠癌特异性生存有关，但在多变量分析中这种关联消失了。这表明，黏液分化并不能很好地预测患者的生存情况。
- 黏蛋白的表达模式：研究人员通过计算组织学评分来表征 5 种黏蛋白的表达模式。结果发现，跨膜黏蛋白 MUC1 和 MUC4 在细胞质和顶端膜都有表达，分泌型黏蛋白 MUC2、MUC5AC 和 MUC6 在细胞质中表达。肿瘤中心和侵袭边缘的黏蛋白表达具有中等到高度的相关性，说明黏蛋白在整个肿瘤中的表达较为一致。同时，黏蛋白的表达与肿瘤的临床病理特征有关，和黏液分化的相关特征类似，都与近端结肠位置、高肿瘤分级、MMR 缺陷和 BRAF 突变有关。此外，黏液分化与除膜性 MUC1 外的所有黏蛋白表达呈正相关，其中与细胞质 MUC2 表达的相关性最强。这揭示了黏蛋白表达和黏液分化之间存在着紧密的联系。
- 黏蛋白的生存分析：对黏蛋白的预后意义进行研究发现，较高的细胞质 MUC1 表达与较差的癌症特异性生存和总生存显著相关，并且独立于分期、分级和 MMR 状态等混杂因素；而膜性 MUC1 表达对生存没有显著影响。细胞质 MUC4 表达在单变量分析中倾向于与较好的生存相关，但在多变量模型中没有显著性；膜性 MUC4 表达同样对生存没有影响。分泌型黏蛋白 MUC2、MUC5AC 和 MUC6 的表达在单变量和多变量分析中都没有显示出与预后的显著关联。这表明，在众多黏蛋白中，细胞质 MUC1 的表达对患者生存有着重要的指示作用。
- 黏蛋白与免疫细胞的关联：在 MMR proficient 肿瘤中，较高的 MUC1 表达与巨噬细胞、成熟和未成熟单核细胞以及粒细胞密度增加有关，但在 MMR 缺陷肿瘤中没有这种关联。其他黏蛋白（MUC4、MUC2、MUC5AC 和 MUC6）的表达与免疫细胞密度在 MMR proficient 或缺陷肿瘤中都没有显著关联。这说明，MUC1 在调节免疫细胞浸润方面有着独特的作用，而且这种作用还受到 MMR 状态的影响。
综合研究结论和讨论部分来看，这项研究意义重大。虽然黏液分化不能独立预测结直肠癌患者的生存，但它与免疫细胞浸润的关系表明，细胞外黏液可能通过诱导免疫抑制微环境来促进肿瘤进展。MUC1 不仅可以作为独立的预后指标，提示患者生存情况较差，还可能在黏液促进肿瘤生长的过程中发挥重要作用。不过，研究也存在一些局限性，比如组织微阵列分析可能无法完全代表整个肿瘤的情况，黏蛋白表达的视觉分析可能不够精确等。但不可否认的是，这项研究基于大规模的队列和全面的分析方法，为我们深入了解结直肠癌中黏液和黏蛋白的作用提供了新的视角，为未来开发更有效的治疗策略奠定了基础。相信随着研究的不断深入，我们对结直肠癌的认识会更加全面，也将为患者带来更多的希望。
